左炔诺孕酮宫内缓释系统对子宫内膜增生患者子宫内膜VEGF的影响

张璐+周琦

[摘 要] 目的：探讨左炔诺孕酮宫内缓释系统对子宫内膜增生患者子宫内膜血管内皮生长因子（VEGF）的影响。方法：选择2015年6月至2015年12月于我院确诊为子宫内膜增生的患者96例。所有患者均放置左炔诺孕酮宫内缓释系统，比较治疗前、放置后3个月、6个月、12个月患者的月经模式、血红蛋白水平、子宫内膜厚度的变化，并分别于治疗前、6个月、12个月时间点宫腔镜下诊断性刮宫取患者子宫内膜组织，采用免疫组织化学染色法检测子宫内膜VEGF的表达水平。结果：患者治疗后月经量显著减少，自3个月开始3个观察时点血红蛋白水平明显高于治疗前，差异有统计学意义，p<0.05，自6个月开始患者血红蛋白水平恢复至正常水平；患者6个月、12个月时间点子宫内膜厚度明显小于治疗前，差异有统计学意义，p<0.05；6个月、12个月时间点患者子宫内膜腺上皮细胞和间质细胞VEGF的表达逐渐减少且均低于治疗前，差异均有统计学意义，p<0.05。结论：左炔诺孕酮宫内缓释系统能够通过抑制子宫内膜VEGF的表达抑制子宫内膜增生，减少患者月经周期的出血量。

[关键词] 左炔诺孕酮宫内缓释系统；子宫内膜增生症；血管内皮生长因子；免疫组化

中图分类号：R711 文献标识码：A 文章编号：2095-5200（2017）03-041-03

DOI：10.11876/mimt201703018

子宫内膜增生（endometrial hyperplasia，EH）症状之一是患者月经异常，常表现为阴道不规则出血 、月经稀发或闭经一段时间后出现大量阴道出血[1]，长期或大量出血可能导致贫血、继发盆腔感染[2]。根据子宫内膜腺体形态及腺上皮细胞是否有异型性可分为单纯性增生、复合性增生和非典型增生[3]，与患者子宫内膜长期持续受雌激素刺激而缺乏孕激素拮抗有关[4]。单纯性增生、复合性增生为良性病变，首选药物治疗，孕激素是其主要使用药物[5-6]。左炔诺孕酮宫内缓释系统（levonorgestrel-relesing intrautenine system， LNG-IUS）是一种新型激素宫内避孕系统，通过向宫腔内持续释放左炔诺孕酮而达到避孕的目的，近年来有研究表明LNG-IUS对月经出血过多、子宫腺肌症、子宫内膜增生症等妇科疾病有良好的治疗效果，本研究着重探讨LNG-IUS对患者子宫内膜血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor， VEGF）的影響，为其应用于EH的治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年1月—2015年6月于我院确诊为子宫内膜增生的患者96例，已婚已育，年龄26～50岁，平均年龄为35.6岁，病程1～12年，临床症状为月经量过多、时间延长及不规则阴道出血，其中单纯性子宫内膜增生76例，复合性子宫内膜增生20例，所有患者均未绝经并均经病理检查确诊为子宫内膜增生。排除子宫内膜息肉，子宫肌瘤、妇科恶性肿瘤、凝血功能障碍、自身免疫系统疾病、血液系统疾病及肝肾功能异常的患者，治疗前均未使用任何激素类药物治疗，宫腔内未放置节育器且无放置禁忌症。本研究经我院伦理委员会批准且所有患者签署知情同意书。

1.2 方法及观察指标

按照操作指南，在患者月经干净后的第3～7天放置LNG-IUS，并经B超确定其位置。

随访一年，在治疗前、放置3个月、放置6个月、放置12个月时详细询问病史了解月经模式（月经周期、月经持续时间、月经量等），抽取外周静脉血检测血红蛋白水平，经阴道彩超了解患者子宫内膜厚度的变化，并分别于治疗前、6个月、12个月时间点宫腔镜下诊断性刮宫取患者子宫内膜组织，40%的甲醛溶液固定，石蜡包埋切片，进行免疫组织化学染色，观察子宫内膜腺上皮细胞和间质细胞VEGF表达。按照组织化学评分法（H-score）评估表达程度，具体如下：随机选取5个高倍镜视野（×400）对每张切片进行观察，每个视野中每100个细胞中阳性细胞数平均值为阳性细胞百分率，根据计算公式得出相应分数。

1.3 统计学方法

采用SPSS19.0统计学软件进行统计学分析，计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验或方差分析，p<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 放置后不同时间点患者月经模式的变化

如表1所示，随着时间的延长，患者放置LNG-IUS后月经量显著减少，月经模式表现为出血时间延长的患者逐渐减少，表现为闭经和月经稀发的患者逐渐增多。至12个时35例患者月经规律。

2.2 血红蛋白水平和子宫内膜厚度的变化

治疗后各时点患者血红蛋白水平明显高于治疗前，差异有统计学意义，p<0.05，自6个月开始患者血红蛋白水平恢复至正常水平；患者治疗后子宫内膜厚度均变薄，平均子宫内膜厚度明显小于治疗前，差异有统计学意义，p<0.05，见表2。

2.3 子宫内膜VEGF表达的变化

治疗后6、12个月患者VEGF表达低于治疗前，随着放置时间的延长患者子宫内膜腺上皮细胞和间质细胞VEGF的表达逐渐减少，与治疗前相比，差异均有统计学意义，p<0.05，见表3。

3 讨论

血管内皮生长因子（VEGF）是血管生成的重要调节因子之一，子宫内膜血管调节因子则参与子宫内膜血管形成以及血管稳定性的调控[7]。VEGF是一种特异性的内皮细胞有丝分裂原，通过结合于血管内皮细胞表面的受体来调控内皮细胞有丝分裂，不仅促进内皮细胞的增殖而且增加毛细血管内皮细胞的通透性[8-9]。子宫内膜长期受雌激素过度刺激时，VEGF表达增加，不仅引起血管内皮细胞释放的前列腺素和一氧化氮增加，降低血管的收缩能力，引起血管扩张，而且使基质金属蛋白酶的表达增加，破坏血管内皮细胞的完整性、增加血管脆性；同时过量VEGF促进组织型纤溶酶原激活剂的产生，引起凝血功能紊乱[10-12]。因而引起患者月经量过多、时间延长及不规则阴道出血等月经模式的改变。

有研究表明雌激素可以直接調控子宫内膜VEGF表达，促进子宫内膜毛细管增生、血管通透性增加以及血管舒张，引起局部血流量增加，继而促进子宫内内膜生长[13-14]。LNG-IUS可以持续向宫腔内释放左炔诺孕酮，直接作用于子宫内膜，使子宫内膜腺体萎缩、间质水肿蜕膜化，导致患者月经量减少，治疗雌激素过高引起的妇科疾病[15]。因此，本研究中放置LNG-IUS后患者子宫内膜腺上皮细胞和间质细胞VEGF的表达逐渐减少且均低于放置前，差异有统计学意义。而本研究中患者3个月～12个月时间点子宫内膜厚度明显小于治疗前，则可能是由于子宫内膜VEGF表达受到抑制，子宫内膜血管舒张能力和通透性发生改变，降低了血管的血流量，进而抑制了子宫内膜的增生[16]。由于子宫内内膜增生受到抑制，子宫内膜变薄，同时血管内皮细胞的完整性、血管脆性以及凝血功能由于VEGF的抑制也发生了改变，因此患者放置LNG-IUS后月经量显著减少，表现为月经出血时间延长的患者逐渐减少，表现为闭经和月经稀发的患者逐渐增多。由于患者月经模式的改善，失血量也相应减少，血红蛋白水平也会逐渐增加直至恢复到正常水平。

综上，LNG-IUS能够通过抑制子宫内膜VEGF的表达抑制子宫内膜增生，减少EH患者月经周期的出血量。

参 考 文 献

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