药物中间体4-苄氧基-3-氯苯胺的合成

郑 苏

(江苏省徐州医药高等职业学校 制药工程系,江苏 徐州 221116)



药物中间体4-苄氧基-3-氯苯胺的合成

郑 苏

(江苏省徐州医药高等职业学校 制药工程系,江苏 徐州 221116)

选用无水碳酸钾做缚酸剂，DMF做溶剂，由4-硝基-2-氯苯酚和氯苄制备4-苄氧基-3-氯硝基苯，进而，4-苄氧基-3-氯硝基苯在催化剂六水合三氯化铁/活性炭，还原剂80%水合肼，溶剂乙醇的作用下得到目标产物，着重考察了反应时间，反应温度，物料物质的量配比对目标产物收率的影响，确定了合成最佳条件为反应温度80 ℃，反应时间3 h，n(4-苄氧基-2-氯硝基苯)∶n(水合肼)=8∶1，在此条件下，目标化合物收率83.6%，两步总收率收率77.8%，产物经过1HNMR和MS确认.

4-苄氧基-3-氯苯胺；4-硝基-2-氯苯酚；合成

4-苄氧基-3-氯苯胺是一种重要医药中间体，可用于多种有生物活性的化合物的合成[1-4]，例如可用于合成一种EGFR/HER-2酪氨酸激酶抑制剂，该类酪氨酸激酶抑制剂可抑制卵巢、乳腺癌、非小细胞肺癌等[3]. 本文作者仅对4-苄氧基-3-氯苯胺合成进行研究，以4-硝基-2-氯苯酚起始原料，通过氯苄对酚羟基进行苄基保护合成4-苄氧基3-氯硝基苯，然后选用水合肼作为还原剂，六水合三氯化铁/活性炭作为催化剂将4-苄氧基-3-氯硝基苯还原成4-苄氧基-3-氯苯胺. 并且考察了苄基保护中缚酸剂的选择，硝基还原中反应温度、反应时间及物料物质的量配比对收率的影响.

1 实验部分

1.1 主要仪器和试剂

micrOTOF-Q型质谱分析仪(德国Bruker公司)；400 MHz型核磁共振仪、FA2004N型电子天平(上海菁华集团公司)；显微熔点测定仪X-4(北京泰克仪器有限公司).

无水碳酸钾(分析纯，山东浩中化工科技有限公司)；氯苄(分析纯，中盐常州化工股份有限公司)；无水乙醇(分析纯，上海翔圣化工有限公司)；4-硝基-2-氯苯酚(分析纯，武汉顶辉化工有限公司；DMF(分析纯，济南世纪通达化工有限公司)，95%乙醇(分析纯， 上海翔圣化工有限公司)；六水合三氯化铁(分析纯，泰兴市鲁科化工有限公司)；活性炭(分析纯，深圳科天化玻仪器有限公司)；80%水合肼(分析纯，常州市启迪化工有限公司).

1.2 实验方法

整个合成路线见图1.

图1 4-苄氧基-3-氯苯胺的合成Fig.1 Synthetic route of 4-benzyloxy-3-chlorobenzenamine

1.2.1 4-苄氧基-2-氯硝基苯(2)的合成

在一个装有球形冷凝管、温度计、机械搅拌器的三颈瓶中加入34.6 g(0.2 mol) 2-氯-4-硝基苯酚，100 mL DMF，41.4 g(0.3 mol) 碳酸钾固体，开始搅拌，加热，待溶解后，70 ℃下滴加30.2 g(0.24 mol)氯苄. 滴加完毕，升温到80 ℃，TLC点板检测跟踪反应，约3 h反应完全，停止反应. 反应完毕后，将反应液倒入冰水中，静置，有固体析出，抽滤，固体用水洗2次，然后用乙醇洗一次得到4-苄氧基-3-氯硝基苯固体. 收率：93.1%.1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.09 (m, 1H, ArH), 7.96 (m, 1H, ArH), 7.19 (m, 5H, ArH), 6.97 (m, 1H, ArH), 5.20 (d, 2H, CH2). MS,m/z: (M+H)+:264;m/z(M+Na)+: 286; (M+K)+: 302.

1.2.2 4-苄氧基-3-氯苯胺(3)的合成

在一个装有球形冷凝管、温度计、机械搅拌器的三颈瓶中加入26.3 g(0.1 mol) 4-苄氧基-3-氯硝基苯，80 mL 95%的乙醇，开动机械搅拌，溶解后再加入六水合三氯化铁4.05 g (0.015 mol),0.36 g(0.03 mol)活性炭，升温75 ℃下，慢慢滴加80%水合肼50 mL(0.8 mol)，滴加完毕，升温至80 ℃回流. TLC点板检测跟踪反应，约3 h反应完全，停止反应. 反应完毕后，趁热抽滤，将滤纸和三氯化铁活性炭装入瓶中封上，将滤液静置待其析出固体，抽滤，然后用50%的乙醇-水溶液洗，得到4-苄氧基-3-氯苯胺固体，收率为83.6%. m.p. 108～109 ℃，1H-NMR (DMSO-d6)δ: 7.19 (m, 5H, ArH), 6.46 (m, 1H, ArH), 6.36 (m, 1H, ArH), 6.23 (m, 1H, ArH), 5.20 (d, 2H, CH2), 4.00 (m, 2H, NH2). MS,m/z: (M+H)+: 234;m/z(M+Na)+: 256; (M+K)+: 272.

2 结果与讨论

2.1 还原方法的选用

硝基还原常用的还原方法有：电解还原法、铁酸还原法、硫化碱还原法、催化加氢法和水合肼还原法等. 电解还原法和催化加氢法设备投资较大,能耗相对较高，生产成本高；铁酸还原法产生的铁泥造成污染；硫化碱还原法产生污水也会污染环境；水合肼还原法具有收率高，设备投资小，无废气废渣，反应条件温和等特点[5-8]. 因此，2-氯-4-硝基苯胺选用水合肼还原法.

2.2 反应温度对4-苄氧基-3-氯苯胺(3)收率的影响

其他条件及操作与实验1.2.2节相同，考察温度对4-苄氧基-3-氯苯胺收率的影响, 结果见表1.

表1 反应温度对3收率影响Table 1 Effect of reaction temperature on the yield of 3

由表1 中的数据可以看出, 4-苄氧基-3-氯苯胺的收率随着反应温度的升高而增大, 当反应温度达到75 ℃时, 转化率达83.6%， 但温度过高, 水合肼分解所产生的初生态氢还没有与硝基反应便结合为氢气逸出, 使收率反而降低[9]. 故反应温度75 ℃比较合理.

2.3 反应时间对4-苄氧基-3-氯苯胺(3)收率的影响

其他条件及操作与实验1.2.2节相同，考察反应时间对收率的影响, 结果见表2.

表2 反应温度对3的影响Table 2 Effect of reaction time on the yield of 3

由表3 中的数据可以看出，4-苄氧基-3-氯苯胺收率随着反应时间的增加而提高，反应时间达到3 h后，收率增加不再明显，因此，反应时间3 h比较合理.

2.4 物料物质的量比对4-苄氧基-3-氯苯胺(3)收率的影响

其他条件及操作与实验1.2.2节相同，考察物料物质的量比对收率的影响. 结果见表3.

表3 反应物物质的量比对3的影响Table 3 Effect of mole ratios on the yield of 3

从表4 可以看出, 随着水合肼的用量增加，4-苄氧基-3-氯苯胺的收率提高，但是当n(水合肼)∶n(对氯硝基苯) =8.0∶1,继续增加水合肼的用量，对产物收率的影响极小. 理论上n(4-苄氧基-2-氯硝基苯)∶n(水合肼)=1∶1.5, 但是实际上，按此比例操作中，收率甚小，原因是水合肼分解出来的活泼氢中有一部分结合为氢气逃逸了[9]. 因此n(水合肼)∶n(4-苄氧基-2-氯硝基苯) =8.0∶1比较合理.

3 结论

以4-硝基-2-氯苯酚、氯苄起始原料，DMF做溶剂，75 ℃下，选用碳酸钾为敷酸剂，制得中间体4-苄氧基-3-氯硝基苯，产率93.1%；以然后选用80%水合肼做还原剂，六水合三氯化铁,活性炭做催化剂，乙醇做溶剂，对4-苄氧基-2-氯硝基苯进行还原，较合理的反应条件为∶温度80 ℃，时间3 h，n(4-苄氧基-2-氯硝基苯)∶n(水合肼)=8.0∶1下，在此条件下，收率83.6%，两步总收率77.8%.

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[责任编辑：张普玉]

Synthesis of drug intermediate 4-benzyloxy-3-chlorobenzenamine

ZHENG Su

(DepartmentofPharmaceuticlEngineering,JiangsuXuzhouVocationalCollegeofPharmaceutics,Xuzhou221116,Jiangsu,China)

Firstly, 4-benzyloxy-3-chloro-1-nitrobenzene was synthesized from benzyl chloride and 2-chloro-4-nitrophenol using potassium carbonate as an acid binding agent in DMF. Seondly, with FeCl3·6H2O-Pd/C as a catalyst and 80% NH2·NH2as an reducing agent in ethanol, 4-benzyloxy-3-chlorobenzenamine was synthesized from 4-benzyloxy-3-chloro-1-nitrobenzene. The reaction temperature, reaction time and mole ratios on the yield of the target product were investigated. The optimum condition was given as follows: the reaction temperature of 80 ℃, reaction time of 3 h, the mole ratio of 80% hydrazine to 4-benzyloxy-3-chloronitrophenoxyl=8∶1, and the yield of target compound was 83.6%. the total yield was about 77.8% with two steps. The target compound was determined by1H-NMR and MS.

4-benzyloxy-3-chlorobenzenamine; 2-chloro-4-nitrophenol; synthesize

2017-01-17.

郑 苏(1981-)，女，讲师，主要研究方向为药物化学. E-mail：zhengsu2001@163.com.

O622.4

A

1008-1011(2017)03-0310-04