成人体外膜肺氧合支持过程中高胆红素血症的发生率、危险因素及结局

吕 琳, 姚婧鑫, 高国栋, 龙 村, 黑飞龙, 吉冰洋,刘晋萍, 于 坤, 胡金晓, 胡 强

(国家心血管病中心 北京协和医学院 中国医学科学院阜外医院 体外循环中心, 北京, 100037)



成人体外膜肺氧合支持过程中高胆红素血症的发生率、危险因素及结局

吕 琳, 姚婧鑫, 高国栋, 龙 村, 黑飞龙, 吉冰洋,刘晋萍, 于 坤, 胡金晓, 胡 强

(国家心血管病中心 北京协和医学院 中国医学科学院阜外医院 体外循环中心, 北京, 100037)

目的 探讨成人体外膜肺氧合(ECMO)患者高胆红素血症的发生率、危险因素及结局。方法 回顾分析阜外医院89例接受ECMO辅助支持的成人心脏病患者。所有患者分成正常组、高胆红素组、严重高胆红素组。进行多元线性回归分析时，非正态分布变量需要进行对数转换。结果 高胆红素血症的发生率为73%, 其中高胆红素组30例，严重高胆红素组35例。多元线性回归模型显示, lg(最高TBIL+1)和lg(最高天冬氨酸转氨酶+1)(P=0.001)、lg(最高游离血红蛋白+1)(P=0.003)、ECMO支持前TBIL(P=0.009)有相关性。二元相关系数分析显示，最高TBIL和ECMO支持前TBIL (P=0.011)、最高天冬氨酸转氨酶(P=0.004)、最高游离血红蛋白(P<0.001)具有线性相关。严重高胆红素组在ECMO辅助期间血小板数量低，且院内存活率低于其他2组。结论 高胆红素血症在ECMO辅助期间比较常见。严重高胆红素血症与血小板数量下降和高院内死亡率有关。溶血、肝功能障碍、ECMO前高TBIL是ECMO辅助期间高胆红素血症的危险因素。

体外膜肺氧合; 高胆红素血症; 危险因素

体外膜肺氧合(ECMO)广泛应用于难治性心/肺衰竭患者的支持。尽管近年来ECMO技术在不断进步, ECMO管理水平不断提高, ECMO患者的预后却并不令人满意。胆红素是血红蛋白降解的最终产物，由肝脏合成并分泌入血。ECMO引起的溶血[1]、肝脏低灌注[2], 心脏衰竭引起的肝功能障碍[3], ECMO辅助前心脏手术[4]都可能会引起ECMO支持过程中高胆红素血症。较高浓度的胆红素会诱导细胞凋亡，触发严重反应和氧化应激。这会导致神经损伤[5]、血小板减少症[6]、呼吸衰竭[7]。很多研究[8-9]表明高胆红素血症与心脏手术患者以及ICU患者不良预后有关。本研究通过回顾性分析成人ECMO支持治疗患者资料，探讨ECMO过程中高胆红素血症的发生率、危险因素及结局，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集阜外医院2010年12月—2015年10月共89例接受ECMO辅助的成人心脏病患者资料，其中84例在ECMO辅助前经历了体外循环下心脏手术，另5例为内科心衰。所有ECMO均为静脉-动脉(VA)ECMO。本研究通过了伦理委员会批准。高胆红素血症定义为血浆总胆红素(TBIL)>3 mg/dL (51.3 μmol/L)[8, 10]。高胆红素血症又分成2个亚组：高胆红素组(HB组, TBIL>51.3～≤102.6 μmol/L); 严重高胆红素组(SHB组, TBIL >102.6 μmol/L)。所有患者分为正常组(N组, TBIL≤51.3 μmol/L)、HB组、SHB组。收集患者一般资料、手术信息、ECMO前参数(乳酸、平均动脉压、是否应用IABP、是否CPR)。收集ECMO辅助期间的资料，包括临床最差值(最高乳酸、最高TBIL、最高直接胆红素、最高天冬氨酸转氨酶、最高丙氨酸氨基转移酶、最低白蛋白、最低血小板、最低血红蛋白、最高游离血红蛋白)、血管活性药物应用、输血情况、并发症。血栓定义为氧合器或管路肉眼可见血凝块。感染定义为血培养或痰细菌培养阳性。肢体缺血定义为下肢苍白、无脉或坏疽。溶血定义为游离血红蛋白>50 mg/dL。

1.2 ECMO建立和管理

ECMO系统由氧合器、离心泵、管路、热交换器、空氧混合装置组成。所有患者采用股动脉-股静脉插管建立ECMO。ECMO建立后采用气管插管保护性肺通气策略减少肺损伤并防止肺不张。芬太尼和咪达唑仑用于维持ECMO患者合适的麻醉深度和镇静。维持ACT在140～180 s防止血栓形成。当血小板数量低于50 000/mm3, 及时输注血小板。输注去白红细胞维持红细胞压积30%～35%。根据患者血流动力学状态和血气分析结果调整ECMO流量维持患者合适的灌注。

1.3 统计学分析

分类变量采用频率或百分比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法。符合正态分布的连续变量以均数±标准差表示，采用单因素方差分析(ANOVA)进行比较。两两比较采用LSD方法。非正态分布的连续变量以中位数(四分位数)表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。进行多元线性回归分析时，非正态分布变量需要进行对数转换。将单因素回归分析中P<0.1的预测因子纳入多元线性回归模型。Spearman′s rank相关系数(r)应用于两连续变量的相关系数分析。

2 结 果

共89例成人VAECMO支持患者纳入本回顾性研究。所有患者平均年龄47.9±13.9岁。70例患者为男性, 19例患者为女性。冠心病(25.8%)和心肌病(29.2%)是ECMO辅助前最常见的疾病。VAECMO适应证为: 31例(34.8%)心脏移植术后, 53例(59.6%)其他心脏手术后, 5例(5.6%)内科心衰。ECMO平均辅助时间为126.83±58.68 h。总存活率为42.7%。高胆红素血症(TBIL>51.3 μmol/L)的发生率为73%。N组24例患者, HB组30例患者, SHB组35例患者。3组患者一般资料无显著差异。见表1。

SHB组的阻断时间长于N组和HB组。ECMO辅助期间最高TBIL和最高直接胆红素在SHB组和HB组高于N组。ECMO辅助期间最高天冬氨酸转氨酶和最高丙氨酸转氨酶在SHB组和HB组高于N组。SHB组血小板数目小于N组和HB组。游离血红蛋白和溶血的发生率在SHB组高于其他2组。SHB组患者需要输注更多的白蛋白和血小板。SHB组的存活率低于其他2组。见表2。

表1 3组患者一般资料比较[n(%)]

表2 ECMO参数和临床结局[n(%)]

与N组比较, *P<0.05, **P<0.01; 与HB组比较, #P<0.05, ##P<0.01; 与SHB组比较, ΔP<0.05, ΔΔP<0.01。

ECMO: 体外膜肺氧合; CPR: 心肺复苏; CPB: 体外循环; IABP: 主动脉球囊反搏; AST: 天冬氨酸转氨酶;

ALT: 丙氨酸转氨酶; TBIL: 总胆红素; DBIL: 直接胆红素。

多元线性回归模型(R2=0.416,F=10.703,P<0.001)显示, lg(最高TBIL+1)和lg(最高天冬氨酸转氨酶+1)(β=0.188, 95% CI 0.083～0.293,P=0.001)、lg(最高游离血红蛋白+1)(β=0.201, 95% CI 0.072～0.331,P=0.003)、ECMO支持前TBIL(β=0.006，95% CI 0.002～0.010,P=0.009)有相关性。二元相关系数分析显示，最高TBIL和ECMO支持前TBIL(Spearman′sr=0.282,P=0.011), 最高天冬氨酸转氨酶(Spearman′sr=0.300,P=0.004), 最高游离血红蛋白(Spearman′sr=0.440,P<0.001)具有线性相关。见图1、2、3。

3 讨 论

本研究显示, ECMO辅助过程中高胆红素血症的发生率为73%。这一结果高于心脏手术患者术后高胆红素血症的发生率(<30%)[11-12]。

其中的一个原因可能是本研究的患者在ECMO辅助前大都经历了体外循环下心脏手术。另外, ECMO辅助时间较体外循环时间长，这可能是本研究高胆红素血症发生率高的另一个原因。本研究同时发现在所有高胆红素血症患者中严重高胆红素血症(TBIL>102.6 μmol/L)的发生率为53.8%。因此，研究ECMO辅助期间高胆红素血症的机制和临床结局对于改善ECMO患者的预后很有必要。

胆红素是血红蛋白的最终代谢产物，由肝脏合成并分泌入血。如果这种平衡被打破，胆红素就会升高。在ECMO辅助中很多因素可能会引起高胆红素血症，包括溶血[1]、肝功能障碍[2]、感染[13]等。本研究通过回顾分析确定溶血、肝功能障碍、ECMO前高TBIL是ECMO辅助期间高胆红素血症的危险因素。本研究结果显示，高游离血红蛋白是ECMO辅助期间高胆红素血症的危险因素。虽然ECMO设备不断改进，但是溶血仍然是ECMO辅助期间的常见并发症[14]。泵头或氧合器血栓、泵速过快(>3 000 r/min)都可能造成血液破坏，引起游离血红蛋白升高[15]。游离血红蛋白增加，肝脏代谢活跃使胆红素合成增加。

本研究发现高胆红素血症和肝功能障碍相关。由于ECMO对血流动力学的影响肝功能障碍在ECMO辅助期间发生率较高[2, 16]。由于肝的缺血缺氧损伤，胆红素吸收和分泌会受到影响[17]。同时, ECMO支持期间胆管缺血缺氧也可能导致高胆红素血症[18]。ECMO辅助前TBIL是ECMO辅助过程中高胆红素血症的危险因素。本研究所有患者在ECMO辅助前均有心脏疾病。研究[19]表明严重的心脏疾病对肝功能有一定的影响。急性心功能障碍导致的动脉灌注不足会引起心源性缺血性肝炎，同时慢性心功能不全引起的肝淤血会导致心源性肝硬化。研究[20]表明胆红素的升高和心衰患者不良预后相关。因此, ECMO前胆红素不但和患者肝功能障碍有关而且和心脏衰竭程度相关。

TBIL:总胆红素;ECMO:体外膜肺氧合图1 最高TBIL和ECMO前TBIL散点图

TBIL:总胆红素;AST:天冬氨酸转氨酶图2 最高TBIL和最高AST散点图

TBIL:总胆红素;FHB:游离血红蛋白图3 最高TBIL和最高FHB散点图

理论上，如果体外循环时间或阻断时间过长器官缺血缺氧会更加严重[21]。在本研究中，虽然阻断时间不是ECMO辅助期间高胆红素血症的危险因素，但是严重高胆红素血症组的阻断时间明显长与正常组和高胆红素组。其他研究[12，22]发现体外循环时间是术后高胆红素血症的危险因素。有研究[2]发现, TBIL是ECMO患者预后不良的危险因素。术后高胆红素血症和院内死亡率高具有相关性[8]。作者也发现ECMO辅助中高胆红素血症患者院内死亡率较高。高浓度胆红素在脑组织中会引起炎症反应和细胞凋亡[23-25]。同时，高浓度的胆红素会通过诱导肺泡上皮细胞凋亡引起肺水肿和肺损伤[7]。高胆红素诱导的血小板氧化应激和凋亡会引起血小板减少症[6]。这也是严重高胆红素血症患者需要输注更多的血小板的原因。

综上所述，高胆红素诱导多种器官氧化应激和凋亡，最终导致了ECMO患者不良的预后。

[1] L Lyu, C Long, F Hei, et al．Plasma Free Hemoglobin Is a Predictor of Acute Renal Failure During Adult Venous-Arterial Extracorporeal Membrane Oxygenation Support[J]．J Cardiothorac Vasc Anesth, 2016, 30(4): 891-895.

[2] C Roth, L Schrutka, C Binder, et al．Liver function predicts survival in patients undergoing extracorporeal membrane oxygenation following cardiovascular surgery[J]．Crit Care, 2016, 20: 57.

[3] M D Samsky, A Dunning, A D DeVore, et al．Liver function tests in patients with acute heart failure and associated outcomes: insights from ASCEND-HF[J]．Eur J Heart Fail, 2016, 18(4): 424-432.

[4] A I Kraev, M T Torosoff, T Fabian, et al．Postoperative hyperbilirubinemia is an independent predictor of longterm outcomes after cardiopulmonary bypass[J]．J Am Coll Surg, 2008, 206(4): 645-653.

[5] R J Lunsing, W F Pardoen, M Hadders-Algra．Neurodevelopment after moderate hyperbilirubinemia at term[J]．Pediatr Res, 2013, 73(5): 655-60.

[6] S K NaveenKumar, R M Thushara, M S Sundaram, et al．Unconjugated Bilirubin exerts Pro-Apoptotic Effect on Platelets via p38-MAPK activation[J]．Sci Rep, 2015, 5: 15045.

[7] J Cui, H Zhao, B Yi, et al．Dexmedetomidine Attenuates Bilirubin-Induced Lung Alveolar Epithelial Cell Death In Vitro and In Vivo[J]．Crit Care Med, 2015, 43(9): e356-68.

[8] H Nishi, T Sakaguchi, S Miyagawa, et al．Frequency, risk factors and prognosis of postoperative hyperbilirubinemia after heart valve surgery[J]．Cardiology, 2012, 122(1): 12-9.

[9] G V Poole．Spontaneous bacterial peritonitis during bowel preparation: an example of clinical translocation[J]．South Med J, 1991, 84(11): 1412-3.

[10] B Jager, A Drolz, B Michl, et al．Jaundice increases the rate of complications and one-year mortality in patients with hypoxic hepatitis[J]．Hepatology, 2012, 56(6): 2297-304.

[11] J D Collins, M F Bassendine, R Ferner, et al．Incidence and prognostic importance of jaundice after cardiopulmonary bypass surgery[J]．Lancet, 1983, 1(8334): 1119-23.

[12] A Mastoraki, E Karatzis, S Mastoraki, et al．Postoperative jaundice after cardiac surgery[J]．Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2007, 6(4): 383-7.

[13] R Zhai, C C Sheu, L Su, et al．Serum bilirubin levels on ICU admission are associated with ARDS development and mortality in sepsis[J]．Thorax, 2009, 64(9): 784-90.

[14] 吕琳, 高国栋, 胡金晓, 等．体外膜肺氧合支持中发生严重溶血的危险因素及结局: 一项5年的单中心回顾分析[J]．中华危重病急救医学, 2016, 28(6): 518-522.

[15] J M Toomasian, R H Bartlett．Hemolysis and ECMO pumps in the 21st Century[J]．Perfusion, 2011, 26(1): 5-6.

[16] AJ Rastan, N Lachmann, T Walther, et al．Autopsy findings in patients on postcardiotomy extracorporeal membrane oxygenation (ECMO)[J]．Int J Artif Organs, 2006, 29(12): 1121-31.

[17] R B Doctor, R H Dahl, K D Salter, et al．Reorganization of cholangiocyte membrane domains represents an early event in rat liver ischemia[J]．Hepatology, 1999, 29(5): 1364-74.

[18] A Akbar, T H Baron．Ischemic biliary injury following extra-corporeal membrane oxygenation (ECMO)[J]．Dig Liver Dis, 2012, 44(8): 705.

[19] S H Kubo, B A Walter, D H John, et al．Liver function abnormalities in chronic heart failure．Influence of systemic hemodynamics[J]．Arch Intern Med, 1987, 147(7): 1227-30.

[20] S Moller, M Bernardi．Interactions of the heart and the liver[J]．Eur Heart J, 2013, 34(36): 2804-11.

[21] G D′Ancona, R Baillot, B Poirier, et al．Determinants of gastrointestinal complications in cardiac surgery[J]．Tex Heart Inst J, 2003, 30(4): 280-5.

[22] Y An, Y B Xiao, Q J Zhong．Hyperbilirubinemia after extracorporeal circulation surgery: a recent and prospective study[J]．World J Gastroenterol, 2006, 12(41): 6722-6.

[23] A Barateiro, H S Domingues, A Fernandes, et al．Rat cerebellar slice cultures exposed to bilirubin evidence reactive gliosis, excitotoxicity and impaired myelinogenesis that is prevented by AMPA and TNF-alpha inhibitors[J]．Mol Neurobiol, 2014, 49(1): 424-39.

[24] 祝国芸, 刘畅, 景丹, 等. 应用体外膜肺氧合成功救治肾移植术后卡氏肺孢子虫肺炎1例[J]. 第三军医大学学报, 2014, 36(13): 1358-1358.

[25] 高国栋, 龙村, 胡强, 等. 体外膜肺氧合支持治疗期间机体凝血功能的动态变化[J]. 实用临床医药杂志, 2015, 19(9): 9-11.

Incidence rate, risk factors and outcome of hyperbilirubinemia in adult cardiac patients supported by extracorporeal membrane oxygenation

LYU Lin, YAO Jingxin, GAO Guodong, LONG Cun, HEI Feilong,JI Bingyang, LIU Jinping, YU Kun, HU Jinxiao, HU Qiang

(DepartmentofCardiopulmonaryBypass,FuwaiHospitalofChineseAcademyofMedicalScience,PekingUnionMedicalCollege,NationalCenterforCardiovascularDisease,Beijing, 100031)

Objective To explore the incidence rate, risk factors and outcome of hyperbilirubinemia in adult cardiac patients supported by extracorporeal membrane oxygenation (ECMO). Methods Clinical data of 89 adult cardiac patients with ECMO in Fuwai Hospital were retrospectively analyzed. All patients were divided into normal group, high bilirubin group and severe high bilirubin group. In a multiple linear regression analysis, logarithmic transformation was performed for non-normally distributed variables. Results The incidence rate of hyperbilirubinemia was 73%, including 30 cases in high bilirubin group and 35 cases in severe high bilirubin group. A multiple linear regression analysis showed that lg (peak TBIL+1) was significantly associated with lg (peak AST+1) (P=0.001), lg (peak free hemoglobin +1) (P=0.003) and TBIL before ECMO (P=0.009). There was also a linear correlation between peak TBIL and TBIL before ECMO support (P=0.011), peak AST (P=0.004) and peak free hemoglobin during ECMO (P<0.001). The patients in severe high bilirubin group had lower platelets during ECMO, and the survival rate was the lowest. Conclusion Hyperbilirubinemia remains common in patients with ECMO, and is associated with low platelet and a high rate of in-hospital mortality. Hemolysis and liver dysfunction during ECMO support and high bilirubin level before ECMO are risk factors of hyperbilirubinemia.

extracorporeal membrane oxygenation; hyperbilirubinemia; risk factors

2017-03-08

首都临床特色应用研究基金(Z111107058811090)

高国栋

R 563.8

A

1672-2353(2017)13-056-05

10.7619/jcmp.201713015