英夫利昔单抗治疗溃疡性结肠炎的效果及对炎症因子水平的影响

杨俊　金玉　潘迪

[摘要] 目的 探討英夫利昔单抗治疗溃疡性结肠炎的效果及对炎症因子水平的影响。 方法 选取2013年7月～2015年10月在中国医科大学附属盛京医院就诊的中度溃疡性结肠炎患者240例，将其随机分为观察组和对照组，每组120例。对照组给予常规药物硫唑嘌呤进行治疗，观察组在此基础上给予英夫利昔单抗，连续治疗30 d。观察两组临床疗效，比较两组治疗前后血清C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、白蛋白（Alb）、血红蛋白（Hb），以及炎症因子水平。 结果 观察组总有效率（80.83%）显著高于对照组（61.67%），差异有统计学意义（P < 0.05）。两组治疗后CRP、ESR、Alb、Hb均较治疗前明显改善，差异有统计学意义（P < 0.05），且观察组治疗后CRP、ESR水平显著低于对照组，Alb、Hb水平显著高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组治疗后白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、白细胞介素-23（IL-23）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平均较治疗前显著下降，差异有统计学意义（P < 0.05），且观察组治疗后IL-6、IL-8、IL-23、TNF-α水平均显著低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 英夫利昔单抗治疗溃疡性结肠炎效果确切，其可有效改善患者的肠道黏膜状态，同时对降低炎症因子水平有重要意义，有利于患者预后恢复，值得临床推广应用。

[关键词] 英夫利昔单抗；溃疡性结肠炎；炎症因子

[中图分类号] R574.62 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）05（c）-0148-04

[Abstract] Objective To investigate the effects of Infliximab in the treatment of ulcerative colitis and its influence on the levels of inflammatory factors. Methods Two hundred and forty patients with moderate ulcerative colitis treated in Shengjing Hospital Affiliated to China Medical University from July 2013 to October 2015 were selected and randomly divided into observation group and control group， with 120 cases in each group. The control group was given routine drug Azathioprine， on basis of which， the observation group was added with Infliximab， continuous treatment for 30 d. The clinical efficacy of the two groups was observed， and the levels of serum C-reactive protein （CRP）， erythrocyte sedimentation rate （ESR）， albumin （Alb） hemoglobin （Hb） and inflammatory factors before and after treatment between the two groups were compared. Results The total effective rate of observation group （80.83%） was significantly higher than that of the control group （61.67%）， the difference was statistically significant （P < 0.05）. After treatment， the levels of CRP， ESR， Alb， Hb in the two groups were all improved compared with those before treatment， the differences were all statistically significant （P < 0.05）， and the levels of CRP and ESR in the observation group were lower than those of the control group， while the levels of Alb and Hb were higher than those of the control group， the differences were all statistically significant （P < 0.05）. The levels of interleukin-6 （IL-6）， interleukin-8 （IL-8）， interleukin-23 （IL-23） and tumor necrosis factor alpha （TNF-α） in the two groups after treatment were all significantly lower than those before treatment， the differences were statistically significant （P < 0.05）， and the levels of IL-6， IL-8， IL-23 and TNF-α in the observation group after treatment were lower than those of control group， there were statistically significant differences （P < 0.05）. Conclusion Infliximab in the treatment of severe ulcerative colitis has exact effects， which can effectively improve the patient's intestinal mucosa， and it has important significance for decreasing the level of inflammatory factors， it is conducive for the prognosis of patients and worthy of clinical promotion and application.

[Key words] Infliximab； Ulcerative colitis； Inflammatory factors

溃疡性结肠炎是一种病因不十分明确的结肠和直肠的慢性非特异性炎症性疾病，病变一般局限于大肠黏膜及黏膜下层，多位于乙状结肠和直肠，偶可延伸至降结肠甚至是整个结肠，具有病程迁延、易反复等特点，如治疗不及时易引起结肠癌等病变的发生，严重影响患者的生命安全及生活质量[1-2]。英夫利昔单抗可与体内的多种肿瘤坏死因子结合，从而溶解肿瘤坏死因子，抑制促炎作用，进而修复肠黏膜，提高治疗效果，有效改善患者的预后[3]。本研究以240例中度溃疡性结肠炎患者作为研究对象，旨在探讨英夫利昔单抗对溃疡性结肠炎患者肠道黏膜及炎症因子水平的影响，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2013年7月～2015年10月中国医科大学附属盛京医院收治的240例中度溃疡性结肠炎患者，均符合《炎症性肠病诊断及治疗共识意见（2012）》中溃疡性结肠炎的相关诊断标准[4]，且均为激素抵抗或激素依赖患者。所有患者均为首次应用英夫利昔。将所有患者随机分为观察组和对照组，各120例。观察组中男67例，女53例；年龄34～71岁，平均（37.8±12.3）岁；平均病程（7.3±3.2）年。对照组男61例，女59例；年龄35～74岁，平均（39.3±10.5）岁；平均病程（7.1±2.9）年。两组患者性别、年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究经过医院伦理委员会批准后实施，患者及其家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

对照组给予口服硫唑嘌呤（浙江奥托康制药集团股份有限公司，生产批号I60501）治疗，2 mg/（kg·d）；持续治疗30 d。观察组在此基础上予以英夫利昔单抗（Cilag AG，生产批号H1000011），初始剂量5 mg/（kg·次），3次/d，口服给药，连续治疗30 d。

1.3 观察指标及疗效判定标准

治疗前后抽取患者晨起空腹血，离心检测并记录患者血清C-反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、白蛋白（Alb）及血红蛋白（Hb）等的变化情况，检测白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、白细胞介素-23（IL-23）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等血清炎症因子水平。CRP的检测采用双抗体夹心酶联免疫吸附测定（ELISA）法，标本应清澈透明，悬浮物应离心去除，血浆收集后若不及时检测，需按一次使用量分装，冻存于-20℃或-70℃电冰箱内，避免反复冻融，可根据标本的实际情况，做适当倍数稀释；ESR采用魏氏法检测，外周静脉血经枸橼酸钠抗凝后置于血沉管中，在室温下测定红细胞1 h沉降率[5-7]。

比较两组临床疗效，其判定标准如下。①完全缓解：患者腹泻、便血等临床症状基本完全消失，内镜检查肠黏膜恢复正常；②有效：患者腹泻、便血等临床症状明显改善，内镜检查肠黏膜一定程度上恢复；③无效：患者腹泻、便血等临床症状基本没有改善甚至加重，内镜检查肠黏膜无变化甚至加重[8-9]。总有效率=（完全缓解+有效）例数/总例数×100%。

1.4 统计学方法

本研究所得数据采用SPSS 19.0进行处理，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组总有效率为80.83%，对照组总有效率为61.67%，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 两组治疗前后实验室检查结果比较

兩组患者治疗前各项实验室检查结果比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组治疗后CRP、ESR、Alb、Hb均较治疗前明显改善，差异有统计学意义（P < 0.05），且观察组治疗后CRP、ESR水平显著低于对照组，Alb、Hb水平显著高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 两组治疗前后炎症因子水平比较

两组患者治疗前炎症因子水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组治疗后IL-6、IL-8、IL-23、TNF-α水平均较治疗前显著下降，差异有统计学意义（P < 0.05），且观察组治疗后IL-6、IL-8、IL-23、TNF-α水平均显著低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

3 讨论

溃疡性结肠炎作为一种慢性非特异性结肠、直肠炎症性疾病，多发于乙状结肠及直肠，病变局限于肠黏膜层及黏膜下层，具有病程迁延、易反复发作等特点，患者临床主要表现为腹痛、腹泻和黏液脓血便等。研究表明[10-12]，溃疡性结肠炎为外源性物质引起宿主反应、基因和免疫影响三者相互作用的结果，目前尚无特异性治疗药物，主要以内科药物的个体化治疗，临床常应用氨基水杨酸类、免疫抑制剂及糖皮质激素等传统药物进行溃疡性结肠炎的缓解和治疗，但这类药物长期使用会发生较多的不良反应[13-15]，近年来临床数据显示，激素抵抗或激素依赖而治疗无效的中重度溃疡性结肠炎患者数量不断上升[16-19]。

英夫利昔单抗是一种人鼠嵌合IgG单克隆抗体，可利用其自身的跨模性及可溶性与TNF-α进行特异性结合，降低机体内TNF-α的浓度，抑制TNF-α与受体结合，从而使TNF-α失去活性，进而降低了因TNF-α过度产生而引起的炎症及损伤，是目前应用最广泛的新型生物制剂之一[20-23]，其可有效抑制溃疡性结肠炎肠道的炎性反应，但其作用机制仍未明确。目前虽然应用英夫利昔单抗治疗在动物实验已取得确切疗效，而临床应用不多，此前的研究资料尚不足，仅可解决或部分解决该领域中的问题。现阶段研究认为英夫利昔单抗可有效促进肠道黏膜愈合，减轻症状和体征，同时减少或停止激素使用，对维持患者的临床疗效、减少副作用、改善生活质量均具有重要的促进作用，已被国外广泛应用[24]。研究表明，英夫利西单抗治疗溃疡性结肠炎可不同程度上改善患者内镜下黏膜病理情况，且与对照组比较，患者ESR、CPR、Hb、Alb等各项生化指标改善明显，且未出现明显不良反应，对恢复或缓解患者的临床症状具有显著效果，对于中重度及激素依赖性、激素抵抗性溃疡性结肠炎有特殊疗效，能降低患者的病死率。临床中对于消化性溃疡的最终鉴别诊断依赖于胃镜的检查，患者需在麻醉状态下行内镜检查，患者所遭受的痛苦较大，如何能在减轻患者痛苦的情况下提高疾病的诊断率，成为当前要突破的主要问题。有研究显示，血清γ干扰素联合肿瘤标志物的检测可提高对疾病的诊断率，同时还可减少患者的痛苦。但此法在临床中的研究应用尚不完善，还需进一步探索。

本研究結果显示，观察组总有效率显著高于对照组（P < 0.05），观察组治疗后CRP、ESR水平均显著低于对照组，Alb、Hb水平显著高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05），进一步提示英夫利昔单抗治疗溃疡性结肠炎效果确切，其可有效改善患者的肠道黏膜状态，再次验证应用英夫利昔单抗治疗溃疡性结肠炎是一种有效的新途径。此外，比较两组炎症因子水平变化可知，观察组IL-6、IL-8、IL-23及TNF-α炎症因子水平均显著低于对照组（P < 0.05），提示英夫利昔单抗治疗溃疡性结肠炎对降低炎症因子水平具有重要意义，同时提示实验室检查结果及炎症因子可作为溃疡性结肠炎临床诊断、治疗及判断预后的有效辅助指标。

此外，英夫利昔单抗作为治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎的生物靶向药物疗效确切，但长期使用费用较高，仍存在发生副作用的风险，故在应用时，部分患者会在获得长期缓解后选择停用。国外有研究表明[25-27]，在应用英夫利昔单抗治疗溃疡性结肠炎的患者中，停用英夫利昔单抗后12个月仍有75%的患者处于缓解期，但4.5年后仅有40%处于缓解期，再次使用英夫利昔治疗仍有较高的缓解率和较低的不良反应发生率，可见停用英夫利昔单抗或可导致溃疡性结肠炎复发，再次使用英夫利昔单抗治疗安全有效。在我国目前尚缺乏对溃疡性结肠炎患者停用英夫利昔单抗是否存在复发风险的研究，在今后的研究工作中，我们会以此为研究目标，继续对英夫利昔单抗改善肠道黏膜、降低炎症因子水平的作用机制及安全性进行探讨。

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（收稿日期：2017-02-04 本文编辑：张瑜杰）