溶栓与单纯抗凝初始性治疗术前合并中高危肺栓塞癌症患者的疗效比较

吴之瑶 邬玉辉 吴 畏 范本祎 田 焱 杨 威 唐勇军



溶栓与单纯抗凝初始性治疗术前合并中高危肺栓塞癌症患者的疗效比较

吴之瑶 邬玉辉 吴 畏 范本祎 田 焱 杨 威 唐勇军

目的 比较对术前合并中高危肺栓塞的癌症患者，初始治疗采用溶栓与单纯抗凝治疗的疗效和出血风险。方法 回顾性分析行手术治疗的26例中高危肺栓塞的癌症患者。比较术前采用单纯抗凝和溶栓治疗，患者右心功能指标、术前准备时间、住院天数、肺栓塞治疗疗效、围术期出血率、术后再发栓塞事件等差异。结果 溶栓组患者右室舒张横径等右心功能指标较抗凝组更早改善；此外，肺栓塞治疗疗效、术前准备时间、住院天数、术后血栓事件，溶栓组优于单纯抗凝组，差异均有统计学意义(P<0.05)。而两者围术期出血率比较,差异无统计学意义。结论 对于术前合并中高危肺血栓栓塞症的癌症患者，初始治疗采用溶栓对比单纯抗凝，能更早改善右心功能指标，缩短患者的术前准备时间，为患者早日手术创造时机，缩短患者的住院天数，且不增加患者围术期出血风险,可以更好的预防患者术后再发血栓栓塞事件,是安全有效的。

癌症；中高危；肺栓塞；术前；溶栓；抗凝

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1041～1044)

静脉血栓栓塞症，是仅次于肿瘤本身引起患者死亡的第2位原因[1]。本文回顾性分析了2010年1月至2015年12月我院收治的26例术前合并急性肺血栓栓塞(危险分层为中高危)的癌症患者病例资料，对比了术前溶栓和抗凝治疗患者的受益和风险。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例资料

通过查阅本院电子及纸质版病例系统，检索2010年1月至2015年12月，在中南大学湘雅医院行手术治疗的中高危急性肺血栓栓塞风险的癌症患者病例。将收集到的患者资料，按照纳入和排除标准进行筛选后，并针对患者术前肺栓塞治疗的情况，将患者分为术前溶栓组和术前抗凝组。

纳入标准：①病理确诊为癌症，包括肺癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、胃癌、乳腺癌、肠癌等；②术前诊断为急性肺血栓栓塞症；③急性肺血栓栓塞症危险分层为中高危的患者；④心脏彩超为同一医生测定的患者。

排除标准：①严重肝功能不全、肾功能不全的患者；②对于急性肺血栓栓塞症采取保守治疗或者介入治疗的患者；③术前血小板计数低于正常者；④存在溶栓禁忌症：有脑卒中的病史、 近期脑外伤或者颅脑手术、近期有活动性出血，脊髓或者颅内疾病等；⑤放弃治疗患者；⑥患者在住院期间死亡；⑦患者在抗栓塞期间转院。

1.2 诊断

按照2014年欧洲心脏病学会急性肺栓塞的诊断治疗指南的推荐建议，对于癌症合并肺栓塞的患者，应采用与有症状肺栓塞患者相似的诊断治疗方法。

急性肺栓塞危险分层为中高危的诊断应满足右心功能不全和生物标志物同时阳性[4]，其中生物标志物为右心衰的标志物BNP(B型尿钠肽)及心肌损伤标志物肌钙蛋白Ⅰ。

1.3 治疗

所有患者入院后均给予常规治疗，包括加强监护、吸氧等。

术前溶栓组：使用50 mg 重组织型纤溶酶原激活剂(rtPA)(德国勃林格殷格翰公司生产，批准文号：S20110051)，2 h持续静脉滴注，不予负荷量，给药一次；或者尿激酶2万IU/kg(山东北大高科华泰制药有限公司生产，批准文号：国药准字H37020115)，不予负荷量，给药一次。

术前抗凝组：依诺肝素钠注射液(赛诺菲安万特制药有限公司生产，批准文号：国药准J20090095)，腹壁皮下注射：每天一次，每次200 U/kg，总量不超过16 000 U/天，或者2次/天，每次100 U/kg。持续给药，术前12 h停药。

1.4 观察指标

抗凝溶栓前后患者的呼吸、脉搏、肺动脉造影CTPA、心脏超声、动脉血气分析心电图检查、BNP(B型尿钠肽)。同时观察患者在围术期的出血情况和其他相关症状变化。

1.5 疗效判断标准

按照《急性肺血栓栓塞症诊断治疗中国专家共识》标准[2]，将治疗效果分为治愈、显效、好转、无效、恶化、死亡6个等级。①治愈:指呼吸困难等症状消失，CT显示缺损肺段完全消失；②显效:指呼吸困难等症状明显减轻，CT 显示缺损肺段数减少7～9个，或缺损肺面积缩小75%。③好转：指呼吸困难等症状较前减轻，CT显示缺损肺段数减少 1～6个或缺损肺面积缩小50%;④无效：指呼吸困难等症状无明显变化，CT显示缺损肺段数无明显变化;；⑤恶化:呼吸困难等症状加重，CT 显示缺损肺段数较前增加;⑥死亡。

由于本研究的样本量较少，为了便于统计分析，故在进行疗效对比时，将治愈、显效、好转的患者归纳为有效；将无效、恶化、死亡归纳为无效。治疗有效率=(治愈+显效+好转例数)/总例数×100%。

1.6 出血判断标准

依据TIMI 出血分级标准[3],出血分为3级。大出血指颅内出血或临床可见出血(包括影像学)伴血红蛋白浓度下降≥5 g/dl；小出血为临床可见出血(包括影像学)伴血红蛋白浓度下降3～5 g/dl；轻微出血是指出血临床可见(包括影像学)伴血红蛋白浓度下降(<3 g/dl)。

1.7 统计学处理

应用SPSS 20.0进行统计分析。其中两组间疗效、围术期出血率、术后再发血栓栓塞事件的的差异比较，采用Fisher精确检验；采用t检验比较两组间术前准备天数和住院天数的差异；采用随机效应模型比较两组患者抗凝溶栓前后右室左右径(mm)、右室与左室左右径之比、动脉氧分压、动脉收缩压、肺动脉收缩压指标、BNP(B型尿钠肽)的变化。P<0.05表示有统计学差异。

2 结果

2.1 一般情况

纳入的26例术前合并急性肺血栓栓塞症的癌症患者中，术前采用单纯抗凝治疗14例，术前采用溶栓治疗12例。两组患者的主要临床特点见表1。从表中可知，术前抗凝组和溶栓组患者在年龄、性别、心率、呼吸频率、病理类型、肿瘤分期、分化程度、合并糖尿病、高血压、术前化疗、放疗等方面均无显著性差异(P>0.05)。

表1 两组患者一般情况比较(例，%)

2.2 两组肺栓塞溶栓治疗前后临床观察指标的变化

采用随机效应模型比较两组患者抗凝溶栓前、抗凝溶栓后第1天(D1)、第3天(D3)、第7天(D7)、右室左右径(mm)、右室与左室左右径之比、动脉氧分压、动脉收缩压、肺动脉收缩压指标、BNP(B型尿钠肽)的变化，统计结果显示，术前溶栓组，患者右室舒张横径等右心功能指标较抗凝组均更早改善。两组治疗前后比较均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3 两组疗效对比

两组抗凝溶栓后1周，溶栓组治疗总体有效率为91.7% (11/12)，抗凝组治疗总体有效率为35.1% (5/14)，Fisher精确检验显示两组比较差异有统计学意义(P=0.002)，见表3。

表2 两组肺栓塞溶栓治疗前后临床观察指标的变化

表3 两组疗效对比/例

注:两组间比较，*为P>0.05。

2.4 围术期出血率比较

围术期抗凝组1例患者在使用抗凝药物后的第2天出现了皮肤黏膜出血，表现为腹部皮肤青紫瘀斑，抗凝组出血率为7.1%(1/14)；溶栓组患者1例患者在溶栓后第2天出现了牙龈出血，因此溶栓组出血率为8.3%(1/12)。两组患者无严重出血倾向。Fisher精确检验两组比较无统计学差异(P=0.914>0.05)，见表4。

表4 两组围术期出血情况比较/例

注:两组间比较，*为P>0.05。

2.5 术后再发血栓栓塞事件

术前采用抗凝治疗的患者中，有4例患者出现了下肢深静脉血栓；术前采用溶栓治疗的患者中无再发血栓栓塞事件出现，两组比较有统计学差异(P=0.046<0.05)，见表5。

表5 两组术后再发血栓栓塞情况比较/例

注:两组间比较，*为P< 0.01。

2.6 术前准备天数和住院天数比较

术前溶栓患者的术前准备时间(开始停用溶栓药到开始手术所等待的天数)为(8.9±2.3)天；术前抗凝组患者的术前准备时间为(15.8±2.8)天，可见术前溶栓可以缩短患者的术前准备时间，为患者创造了早日手术时机。同时，术前溶栓患者的住院天数为(22.5±1.8)天；术前抗凝患者的住院天数为(30.4±4.6)天，可见术前溶栓可缩短患者的住院天数，两组比较，P<0.05。

3 讨论

急性肺血栓栓塞症合并癌症，会增加患者在30天内的死亡、休克、复发的3倍风险[4]。但是由于癌症患者本身疾病的特殊性，临床在治疗肿瘤患者的血栓栓塞性疾病方面的临床决策常常趋于保守[5]。在中危肺栓塞溶栓治疗Pulmonary Embolism Thrombolysis(PEITHO)研究的结果中，中高危患者进行溶栓治疗，可以较抗凝治疗进一步降低7 d内的终点事件[6]。

本研究的结果也得出类似的结论：对于术前合并中高危肺血栓栓塞症的癌症患者，术前初始溶栓治疗对比单纯抗凝治疗，患者右室舒张横径等右心功能指标比抗凝组均有更早改善，从而能够减少疾病早期恶化(如气管插管等)、减少医疗费用。术前溶栓可以缩短患者的术前准备时间(开始停用抗凝药或溶栓药到开始手术所等待的天数)，为患者早日手术创造时机，缩短了患者的住院天数。并且术前溶栓对比术前单纯抗凝可以更好的预防患者术后再发血栓栓塞事件。同时，术前溶栓对比术前单纯抗凝不增加患者围术期出血风险,是安全有效的。

综上，对于术前合并中高危肺栓塞的患者来说，严格掌握溶栓禁忌证，认真评估出血风险，应用有循证医学依据的溶栓方案，溶栓治疗是安全有效的，优于单纯抗凝治疗。

[1] Korte W.Cancer and thrombosis:an increasingly important association〔J〕.Support Care Cancer，2008，16(3):223-228.

[2] 荆志成，胡大一.急性肺血栓栓塞症诊断治疗中国专家共识〔J〕.中华内科杂志，2010，49(1):74-81.

[3] Razakjr OA,Tan HC,Yip WL,et al.Predictors of bleeding complications and thrombocytopenia with the use of abciximab during percutaneous coronary intervention〔J〕.J Interv Cardiol，2005，18(1):33-37.

[4] Heit JA,Silverstein MD,Mohr DN,et al.Risk factors for de- ep vein thrombosis and pulmonary embolism:a population-based case-control study〔J〕.Arch Intern Med，2000，160(6):809-815.

[5] Palumbo A,Cavo M,Bringhen S,et al.Aspirin,warfarin,or enoxaparin thromboprophylaxis in patients with multiple myeloma treated with thalidomide:a phase Ⅲ,open-label,randomized trial〔J〕.J Clin Oncol，2011，29(8):986-993.

[6] The Steering Committee.Single-bolus tenecteplase plus heparin compared with heparin alone for normotensive patients with acute pulmonary embolism who have evidence of right ventricular dysfunction and myocardial injury:rationale and design of the Pulmonary Embolism Thrombolysis (PEITHO) trial〔J〕.Am Heart J，2012，163(1):33-38.

(编辑：吴小红)

Comparison of Clinical Efficacy of Thrombolysis and Pure Anticoagulation Therapy in the Initial Treatment of Cancer Patients with High Risk Pulmonary Embolism before Surgery

WUZhiyao,WUYuhui,WUWei,etal.

XiangyaHospitalCentralSouthUniversity,Changsha,410008

Objective To compare the efficacy and bleeding risk of thrombolysis and pure anticoagulation therapy in the initial treatment of cancer patients with high risk pulmonary embolism before surgery.Methods A retrospective analysis of 26 cases of cancer patients with high risk pulmonary embolism were conducted.Right ventricular function index,preoperative preparation time,length of hospital stay,pulmonary embolism treatment efficacy,perioperative bleeding,postoperative recurrent embolic of patients treated with anticoagulation and thrombolytic therapy were compared.Results Compared with anticoagulation,thrombolytic therapy had earlier improvement in right ventricular diastolic diameter and other right ventricular function indicators;In addition,thrombolytic therapy was better than anticoagulation in the preparation time before surgery,hospital stay,postoperative thrombotic events,the differences were statistically significant.The perioperative bleeding rate between the 2 groups was not statistically significant.Conclusion For preoperative cancer patients combined with high-risk pulmonary thromboembolism,the initial treatment of thrombolytic therapy has earlier improvement in right ventricular function indicators than anticoagulation.Thrombolytic therapy is better than anticoagulation in the preparation time before surgery,hospital stay,postoperative thrombotic events.Thrombolytic therapy is safe and effective for preoperative cancer patients with high risk pulmonary thromboembolism.

Cancer；High risk；Pulmonary thromboembolism；Preoperative；Thrombolytic；Anticoagulation

湖南省科技厅课题(编号：2012FJ4366)

410008 中南大学湘雅医院

唐勇军

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.06.051

R732.2+2

A

1001-5930(2017)06-1041-04

2016-07-21

2017-03-28)