白血病化疗后粒细胞缺乏伴真菌感染患者抗菌药物的应用研究

吕振慧 蒋树勤 孟昭升



白血病化疗后粒细胞缺乏伴真菌感染患者抗菌药物的应用研究

吕振慧 蒋树勤 孟昭升

目的 探究白血病化疗后粒细胞缺乏伴真菌感染患者抗菌药物的使用情况，为临床制定合理使用抗生素方案提供参考依据。方法 回顾性分析淄博市中心医院收治的110例白血病化疗后粒细胞缺乏伴真菌感染患者的一般资料，采用该院自制的白血病化疗后粒细胞缺乏伴真菌感染患者抗菌药物使用情况调查表进行统计，最后根据统计结果进行分析。结果 110例患者中感染部位主要为呼吸道(47.27%)、其次为口腔或消化道(32.73%)；通过经验性用药治疗有效率占60.91%；43例经验救治无效后使用补救方案治疗后，有效率达到93.02%，其中1例由于产生不良反应而停止使用，1例由于因感染性休克死亡。经验性用药为单一他唑巴坦/哌拉西林(27.27%)、伊曲康唑(10.00%)，而联合用药主要为伊曲康唑+头孢他啶(17.27%)，其次为伊曲康唑+万古霉素(9.09%)；在经验治疗无效后，使用抗菌药物频率最高的为单一使用氟康唑(23.26%)，其次为哌拉西林/他唑巴坦(16.28%)，联合用药频率最高的为氟康唑+万古霉素(9.30%)，其次为哌拉西林/他唑巴坦+万古霉素(6.98%)。结论 该院抗菌药物使用情况合理，针对白血病化疗后粒细胞缺乏伴真菌感染患者应根据患者感染情况,合理选择抗菌药物。

白血病化疗；粒细胞缺乏；真菌感染；抗菌药物

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:982～985)

白血病为造血干细胞克隆性恶性增生的一组异质性造血系统恶性肿瘤，预后较差。目前，临床上常用治疗手段为化疗、靶向治疗、免疫治疗，其中化疗为主要治疗手段。化疗虽在一定程度上缓解患者临床症状，但化疗易导致患者粒细胞缺乏，造成机体免疫能力下降，发生真菌感染[1]。临床资料显示[2-3]，化疗后大多患者伴有粒细胞缺乏伴真菌感染。而粒细胞缺乏伴真菌感染可显著加重白血病病情，导致病情恶化，危及患者生命安全。因此，一旦发现白血病化疗后粒细胞缺乏并伴真菌感染应及时采取有效抗菌药物治疗。本研究通过回顾性分析本院110例患者临床资料，旨在分析临床抗菌药物的使用情况及应用效果，现总结报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经本院医学伦理委员会批准同意，回顾性分析2013年3月至2015年3月于本院治疗的110例白血病化疗后粒细胞缺乏伴真菌感染患者的一般资料。所有研究对象均符合《血液病诊断及疗效标准》[4]中白血病诊断标准，且经过化疗。入选标准：①中性粒细胞绝对值<0.5×109/L，伴真菌感染；②体温≥38.5 ℃。排除标准：①骨髓增生异常综合征或慢性粒细胞白血病转化为急性白血病；②合并严重肝肾功能不全，或代谢性疾病；③临床资料记录不完整者。在本组研究对象中，男性62例，女性48例，年龄20～71岁，平均(51.24±10.24)岁，慢性粒细胞34例，急性淋巴细胞35例，急性非淋巴细胞41例。

1.2 研究方法

采用我院自制白血病化疗后粒细胞缺乏伴真菌感染患者抗菌药物使用情况调查表根据所有研究对象的临床资料进行统计处理，调查内容主要包括感染部位，抗肿瘤药物的使用情况，抗感染药物使用情况，以及一般情况。

1.3 数据处理

利用三线表的形式对所得数据进行统计，构成比用(%)描述。

2 结果

2.1 研究对象临床资料

在本组110例患者中多数患者伴高血压，占49.09%，而感染部位主要为呼吸道(47.27%)、其次为口腔或消化道(32.73%)。见表1。

表1 研究对象临床资料

2.2 抗菌药物经验治疗使用情况

我院经验性用药为他唑巴坦/哌拉西林(27.27%)、伊曲康唑(10.00%)，而联合用药主要为伊曲康唑+头孢他啶(17.27%)，其次为伊曲康唑+万古霉素(9.09%)。通过抗菌药物经验治疗后，本组110例患者中67例治疗有效，占60.91%，且真菌培养均为阴性。见表2。

表2 研究对象抗菌药物经验治疗使用情况

2.3 经验治疗无效时补救治疗抗菌药物使用情况

本组110例患者中43例患者经验治疗无效，采用补救方案。在经验治疗无效后，使用抗菌药物频率最高的为单一使用氟康唑(23.26%)，其次为哌拉西林/他唑巴坦(16.28%)；联合用药频率最高的为氟康唑+万古霉素(9.30%)，其次为哌拉西林/他唑巴坦+万古霉素(6.98%)。经补救治疗后，43例患者中治疗有效39例，占90.70%，其中2例因使用氟康唑联合万古霉素后出现轻微视觉障碍和恶心呕吐等症状，停止用药，2例因感染性休克死亡，病死率占总例数的1.82%。见表3。

表3 经验治疗无效时补救治疗抗菌药物使用情况

3 讨论

白血病化疗后常见毒副作用为骨髓抑制，主要表现为白细胞减少，其中中性粒细胞下降最为明显，当中性粒细胞下降为绝对值小于1.5×109/L时称为粒细胞减少症，当绝对值小于0.5×109/L时称为粒细胞缺乏症[5-6]。粒细胞缺乏并发症较多，其中感染为最严重的并发症，不仅增加治疗难度，延长治疗时间，降低化疗效果，更加重患者经济负担，降低其生活质量。因此，临床上观察到严重感染发生时，应及时进行治疗，一旦初期治疗无效，后期治疗较为困难，加之患者因长期化疗，机体免疫能力下降，混合感染的可能性较大，增加了治疗难度[7-8]。因此，应采用广谱抗菌活性强的药物进行治疗。本研究将我院经验性用药以及经验性用药无效时补救用药方案进行统计。

真菌感染的致病菌较多，有关研究表明[9-10]，白血病化疗后粒细胞缺乏患者主要感染致病菌为念珠菌属、隐球菌、曲霉菌以及毛霉菌，其中白色念珠菌为主要致病菌，其主要原因为，呼吸道本身有真菌定植，检测技术的提高使阳性率增加。引起真菌感染的致病菌广泛存在于自然界中，在诱因存在的条件下，与外界接触较多的器官更容易发生真菌感染，而呼吸道为主要与外界接触的器官，因此，感染部位主要为呼吸道。其次，在与外界的接触中，口腔与外界进行气体交换，消化道与外界进行物质交换，与真菌接触的机会仅次于呼吸道，因此，感染的可能性较大[11]。在本组110例患者中，大多数患者感染部位为呼吸道，其次为口腔或消化道，与上述理论是基本吻合的，其主要原因为，当机体处于正常状态时，呼吸系统的防御机制可将睡眠中误入口腔的定植真菌清除，而急性白血病化疗后患者因吞咽及咳嗽反射减弱，呼吸道的防御功能下降，导致呼吸道发生误吸，引发下呼吸道感染。白血病化疗时可直接破坏口腔黏膜的防御屏障，导致口腔自洁功能下降，增加口腔真菌大量繁殖的可能性。

在上述结果中可观察到临床较为常用的经验性治疗抗菌药物为他唑巴坦和哌拉西林，其中他唑巴坦为一种新型不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂，而哌拉西林为广谱半合成的青霉素类抗生素，2种抗菌药物合用，不仅对真菌具有较强的杀灭作用，对其他的格兰阴性菌或格兰阳性菌均有较强的抑制作用，因此，在经验性用药中使用频率最高。有关研究表明[12-13]，在对真菌感染的治疗中，伊曲康唑为常用抗菌药物。而在本次研究中伊曲康唑为经验性治疗使用频率较高的抗菌药物，其主要原因为，伊曲康唑为抗真菌感染常用药物，主要针对系统性真菌感染。该药为一种合成的广谱抗真菌药物，属于三氮唑衍生物，其抗菌谱与氟康唑相似，对深部真菌或浅部真菌均有抑制作用。在联合用药中使用频率最高的组合为伊曲康唑+头孢他啶，头孢他啶的抗菌作用机制为影响细菌细胞壁的合成，该抗生素在可抑制转肽酶在细胞壁合成的最后一步交叉连接中的转肽作用，抑制交叉连接的形成，从而对细胞壁的合成造成影响，导致细菌溶菌死亡。与伊曲康唑联合使用可增强抗真菌效果。仅次于伊曲康唑+氟康唑使用频率的联合使用药物组合为伊曲康唑+万古霉素，万古霉素为糖肽类大分子抗生素，药效非常强，与伊曲康唑联合使用进一步加强疗效。

对于经验救治无效后使用补救方案，在本组研究中单一使用药物出现频率最高的为氟康唑，由上述可知氟康唑属于吡咯类抗真菌药，抗真菌谱较广，且活性较高。而联合使用频率最高的氟康唑+万古霉素。万古霉素作为二线用药，其药效非常强，在其他抗菌药物治疗无效时，使用万古霉素往往会起到明显作用，主要作用于葡萄球菌，其中包括耐青霉素和耐新青霉素株[14]，且与其他抗生素无交叉耐药性，极少耐药菌株，用于治疗球菌感染疗效显著，其主要作用原理为抑制细菌的生长繁殖进而杀死细菌。本研究中通过经验性用药治疗有效率占60.91%。43例经验救治无效后使用补救方案治疗后，有效率达到90.70%，其中2例因使用氟康唑联合万古霉素后出现轻微视觉障碍和恶心呕吐等症状，停止用药，2例因感染性休克死亡，病死率占总例数的1.82%，此结果表明，抗菌药物治疗白血病化疗后粒细胞缺乏伴真菌感染效果显著，且安全性高。同时本结果认为，抗菌药物治疗白血病化疗后粒细胞缺乏伴真菌感染中应注意以下事项：①在治疗前应及时进行药敏实验，在药敏实验结果出来之前根据临床经验对患者进行用药，在药敏结果出来后根据药敏结果给予针对性用药。②合理使用抗生素，避免患者产生耐药性，且在治疗过程中可将抗菌药物与患者感染的危险性评估结合制定最佳治疗方案。

综上所述，白血病化疗后粒细胞缺乏伴真菌感染患者感染部位多为呼吸道，经验性用药和补救用药有所差异，临床上应根据患者具体情况以及药敏实验结果进行综合评估后用药，做到合理使用抗菌药物，减少患者产生耐药性的可能性。

[1] 陆米则,夏 珺,程 枫.白血病粒细胞缺乏期肺侵袭性真菌感染患者的病原学分析〔J〕.中华医院感染学杂志,2014,24(6):1333-1335.

[2] 芦 璐,侯 明,房淑欣.粒细胞缺乏伴深部真菌感染患者的临床分析及抗菌药物应用〔J〕.中华医院感染学杂志,2014,24(14):3447-3449.

[3] 张 霞,刘雨银,靳玉洁,等.恶性血液病合并粒细胞缺乏患者并发深部真菌感染的研究〔J〕.现代肿瘤医学,2012,20(1):151-153.

[4] 张之南.血液病诊断及疗效标准(第三版)〔M〕.科学出版社,2008:154-155.

[5] 崔婷婷,柴俊月.恶性血液病粒细胞缺乏期并发侵袭性肺部真菌感染临床分析〔J〕.中国实用医药,2012,7(32):74-75.

[6] Kitahata M,Suzuki T,Oka N,et al.Anterior segment optical coherence tomography of patients with late-onset tunnel fungal infections with endophthalmitis after cataract surgery〔J〕.Cornea,2016,15(6):145-146.

[7] 何慧清,黎伟超,李卫华,等.恶性血液病化疗后中性粒细胞缺乏合并深部真菌感染的临床分析〔J〕.中国医药导报,2012,9(7):167-168.

[8] Carreto-Binaghi LE,Aliouat el M,Taylor ML.Surfactant p- roteins,SP-A and SP-D,in respiratory fungal infections:their role in the inflammatory response〔J〕.Respir Res,2016,17(1):66.

[9] 刘 慧,张虹丽,孙润月,等.白血病患者真菌感染分布及药敏分析〔J〕.中华医院感染学杂志,2015,25(4):813-815.

[10] 朱小玉,汤宝林,刘 欣,等.初治急性白血病患者化疗期间并发真菌感染的临床分析及防治对策〔J〕.中华医院感染学杂志,2013,23(11):2588-2590.

[11] 古力巴旦木·艾则孜,袁海龙,曹海洲,等.白血病化疗后粒细胞缺乏伴真菌感染患者抗菌药物的应用研究〔J〕.中华医院感染学杂志,2016,26(5):1017-1019.

[12] 谢琳瑛,刘喜龙.伊曲康唑对肺部真菌感染患者治疗前后CT征象变化特征的分析〔J〕.抗感染药学,2014,11(5):540-542.

[13] 孙文萍,关 望,宋丽清,等.伊曲康唑治疗老年肺部真菌感染的疗效与安全性分析〔J〕.中华医院感染学杂志,2012,22(3):592-594.

[14] 鲍 登,李 亚,常小红.替考拉宁与万古霉素治疗重症革兰氏阳性菌感染的系统评价〔J〕.中国循证医学杂志,2014,14(7):841-848.

(编辑：甘 艳)

Application of Antimicrobial Drugs for Leukemia Patients with Granulocyte Deficiency and Fungal Infection after Chemotherapy

LVZhenhui,JIANGShuqin,MENGZhaosheng.

CentralHospitalofZibo,Zibo,255036

Objective To explore the application of antimicrobial drugs for leukemia patients with granulocyte deficiency and fungal infection after chemotherapy,and to provide reference basis for rational usage of antibiotics clinically.Methods General data of 110 cases of leukemia with granulocyte deficiency and fungal infection after chemotherapy were analyzed retrospectively by using the questionnaire for the usage of antimicrobial drugs on leukemia patients with granulocyte deficiency and fungal infection after chemotherapy made,and were analyzed according to the statistical results.Results In 110 cases,the main infection sites were respiratory tract(47.27%),followed by mouth or digestive tract(32.73%).The treatment effective rate was 60.91% with empirical drug use,and 43 cases were ineffective after treatment,then the effective rate was 93.02% after remedy treatment,with 1 case discontinued due to adverse reactions,and 1 case died due to septic shock.Empirical drugs were single tazobactam/piperacillin(27.27%),itraconazole(10.00%),and combined usage of drugs mainly were itraconazole plus ceftazidime(17.27%),secondly,itraconazole + vancomycin(9.09%).If the treatment was invalid,antimicrobial drug of the highest usage was single use of fluconazole(23.26%),followed by piperacillin/tazobactam(16.28%),and the combinated usage were fluconazole + vancomycin(9.30%),followed by piperacillin/tazobactam+vancomycin(6.98%).Conclusion The use of antibiotics is basically reasonable for leukemia patients with granulocyte deficiency and fungal infection after chemotherapy,it should choose antimicrobial drugs according to specific infection of patients.

Leukemia chemotherapy;Granulocyte deficiency;Fungal infection;Antimicrobial drugs

255036 山东省淄博市中心医院(吕振慧，孟昭升)；255036 淄博职业学院(蒋树勤)

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.06.033

R733.7

A

1001-5930(2017)06-0982-04

2016-07-21

2017-03-09)