高放射剂量对甲状腺癌脑转移患者生存期及肿瘤标志物水平的影响

王庆兰, 李敬芳, 孙小英, 李 霞

(1. 河北省霸州市第二医院 神经内科, 河北 霸州, 065701;2. 廊坊卫生职业学院, 河北 廊坊, 065000;3. 河北省廊坊市人民医院 病理科, 河北 廊坊, 065000;4. 河北省廊坊市人民医院 呼吸科, 河北 廊坊, 065000)



高放射剂量对甲状腺癌脑转移患者生存期及肿瘤标志物水平的影响

王庆兰1, 李敬芳2, 孙小英3, 李 霞4

(1. 河北省霸州市第二医院 神经内科, 河北 霸州, 065701;2. 廊坊卫生职业学院, 河北 廊坊, 065000;3. 河北省廊坊市人民医院 病理科, 河北 廊坊, 065000;4. 河北省廊坊市人民医院 呼吸科, 河北 廊坊, 065000)

放疗; 甲状腺癌; 脑转移; 生存期; 肿瘤标志物

甲状腺癌(TC)是临床最常见的内分泌系统恶性肿瘤，占所有恶性肿瘤发病率的1.6%左右[1]，临床主要分为甲状腺乳头状癌(PTC)、甲状腺滤泡状癌(FTC)、甲状腺髓样癌(MTC)以及甲状腺未分化癌(ATC)[2]，PTC以及FTC统称为分化型甲状腺癌，占甲状腺癌总发病人数的90%以上。经过对应的临床治疗后，大部分患者预后较好，年龄低于45岁的非晚期甲状腺癌患者术后20年生存率高达85%～90%[3]。研究[4-5]显示，一旦诊断为甲状腺脑转移，除应用甲状腺治疗和口服皮质甾类，还应采取手术切除、全脑放射治疗、放射性碘疗法或化疗等治疗方法。本研究探讨高放射剂量对甲状腺癌脑转移患者生存期及肿瘤标志物水平的影响，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2010年9月—2016年9月在本院肿瘤科治疗的60例甲状腺癌脑转移患者，脑转移部位分别为右额顶部11例，左小脑天幕下9例，左额颞6例，左颞部8例，右小脑8例，枕部10例，松果体内5例，左颈静脉孔3例; 其中男21例，女39例，年龄35～75岁，平均(52.48±5.66) 岁; 病程10个月～15年，平均病程(67.38±10.53)个月; 甲状腺乳头状癌23例，甲状腺髓样癌35例，甲状腺未分化癌1例。随机分为试验组和对照组各30例。试验组男11例，女19例，患者年龄35～75岁，平均(52.74±5.77) 岁，病程1～15年，平均病程(68.93±10.33)个月; 对照组男10例，女20例，患者年龄38～75岁，平均(53.30±5.73)岁，病程10个月～15年，平均病程(51.32±5.80)个月。2组性别比例、平均年龄以及平均病程等基本资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入标准及排除标准

纳入标准: 参考欧洲肿瘤内科学会(ESMO)制订的《2012 ESMO临床实践指南: 甲状腺癌》[6]中甲状腺癌脑转移的诊断标准，经病理检查予以证实; 患者曾患有甲状腺癌行甲状腺癌扫除加颈部淋巴清理术等治疗，或检查时为甲状腺癌晚期，患者近期伴有头痛、颅内高压、癫痫发作、行动迟缓、语言障碍、意识模糊、头部畸形、恶心、喷射样呕吐和转移病灶压迫症状，颅内磁共振平扫、电子计算机断层检查可见异常信号影，预计生存期超过6个月，Karnofsky评分超过50分，签署知情同意书自愿同意接受本实者。排除标准: 妊娠期、哺乳期妇女，实验2周内未进行放疗、化疗等相关治疗者; 患者合并其他肿瘤继而发生脑转移; 肝、肾、心等器官严重功能异常，严重感染，凝血障碍，自身免疫系统疾病患者; 对本实验应用药物过敏的患者。

1.3 治疗方法

入院后存在严重颅内高压患者予以甘露醇、地塞米松以及白蛋白脱水降低颅内压，并实施放射治疗，应用电子线和电子直线加速器对患者病灶部位进行混合照射治疗，根据患者检查情况选择放射范围。一般常规照射剂量1.8～2.0 Gy/次，对照组患者予以45～49 Gy/次，单次或多次给量; 试验组患者予以50～75 Gy, 单次或多次给量。2组患者治疗次数均为1次/d, 每周5次，共治疗4～8周。

1.4 观察指标

① 疗效评价。参照治疗前后CT及各项理化检查进行疗效评价，根据实体瘤治疗疗效评价标准(RECIST)[5]评价甲状腺脑转移患者的临床治疗疗效，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)以及疾病进展(PD)。CR为所有非靶病灶消失，肿瘤标志物恢复正常，病理淋巴结短直径降低小于10 min; PR为存在1个或多个非靶病灶和/或肿瘤标志物长期高于正常值，靶病灶直径相加比基线水平降低超过30%; SD为存在1个或多个非靶病灶和/或肿瘤标志物持续高于正常值，但无新病罩和/或已有的非靶病灶明确进展，病灶减小程度未达到PR, 增加程度未达PD; PD为出现1个或多个新病灶和/或已有的非靶病灶明确进展，以靶病灶治疗期间测量直径相加最小值为参考标准，直径和相对升高超过20%。疾病控制率(DCR)=完全缓解率(CR)+部分缓解率(PR)+稳定率(SD)。② 生存质量评价。治疗后半年进行随访，依据Karnofsky功能状态评分[4]标准对患者进行评价。改善: 治疗后较治疗前得分提高≥10分; 稳定: 治疗后较治疗前提高或下降得分<10分; 下降: 治疗后较治疗前得分下降≥10分。③ 生存率。治疗结束后对所有患者进行为期5年的随访，对比并记录放疗后1、3、5年2组患者的生存和死亡情况，计算生存率。④ 肿瘤标志物水平及免疫功能检测。所有患者均在治疗前后空腹肘静脉采血8 mL, 置入抗凝采血管内, 3 000 r/min离心10 min, 取上层血清装入EP管中于-80 ℃冰箱中保存备用。采用ELISA法检测血清肿瘤标志物浓度水平，包括癌胚抗原(CEA)、糖类抗原50(CA50)以及碳水化合物抗原125(CA125)。采用全自动生化检测仪检测2组患者免疫功能水平，包括NK、CD3+、CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+。

1.5 统计学处理

采用 SPSS 18.0统计软件进行分析，肿瘤标志物水平及免疫功能采用均数±标准差表示，并应用单因素方差法，疗效评价、生存质量以及生存率采用%表示，采用独立性卡方检验方法，组间采用单一样本t检验，非正态分布资料间比较采用配对或两独立样本秩和检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

试验组中CR 3例, PR 16例, SD 10例，进展1例，显效率为63.33%, 总有效率为96.67%; 对照组中CR 1例, PR 10例, SD 12例，进展7例，显效率为36.67%, 总有效率为76.67%。试验组显效率与总有效率显著高于对照组(P<0.05)。随访生存质量显示，试验组中改善16例，稳定8例，下降6例，改善率为80.00%; 对照组中改善11例，稳定5例，下降12例，改善率为60.00%。试验组生存质量的改善率显著高于对照组(P<0.05)。试验组患者1、3、5年内的生存率依次为90.00%、70.00%、50.00%, 显著高于对照组的66.67%、46.67%、23.33%(P<0.05)。

治疗前, 2组患者血清肿瘤标志物比较无显著差异(P>0.05); 治疗后, 2组肿瘤标志物CEA、CA50以及 CA125水平均显著下降(P<0.05), 且试验组CEA、CA50以及 CA125水平显著低于对照组(P<0.05)，见表1。治疗前, 2组患者NK、CD3+、CD4+及CD4+/CD8+比较无显著差异(P>0.05); 治疗后, 2组NK水平显著上升(P<0.05), 且试验组 NK水平显著高于对照组(P<0.05)，2组CD3+、CD4+及CD4+/CD8+相比，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1 2组患者肿瘤标志物水平变化比较

与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

表2 2组患者免疫功能指标水平水平变化比较

与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

3 讨 论

现代统计学调查[7]显示，2008年美国甲状腺癌的发病率为12.9/10万，中国上海地区同年统计数据[8]显示男性甲状腺癌发病率为5.83/10万，女性为21.2/10万, 发病率升高至女性恶性肿瘤的第5位，并呈现持续升高趋势。甲状腺癌的早期症状不明显，多数患者由于无意识地触及颈部包块，并呈压痛感才就诊，早已错过了最佳诊治时机，导致甲状腺癌出现转移。 甲状腺癌转移一般以淋巴结转移较多，血行转移少见，多见转移至肺、骨骼以及肝脏等[9]，转移患者中以甲状腺乳头状癌以及甲状腺滤泡状癌多见，仅有1%患者存在脑转移。研究[10]显示，甲状腺癌脑转移的3年内和5年内生存率仅为5.5%和1.3%。健康人体内的甲状腺阻滞能够选择性摄取、浓聚碘，通过放疗能够迅速被甲状腺组织摄取，并参与激素的合成，破坏肿瘤组织的正常分化增殖，从而起到延长生存期的作用。研究[11]发现全脑放疗组6个月以及1年的生存率为42.1%和10.5%。还有研究人员[12]对60例脑转移患者进行全脑放疗联合化疗，脑部反应率为35.6%，1年、2年生存率分别为43.3%和35.1%，疗效较为可观。本研究显示，与对照组相比，试验组显效率与临床显效率以及总有效率较高，生存质量的改善率较高，1年、3年及5年内生存率相比显著提高(P<0.05)。提示放疗时应选择小视野放疗损伤，在确保放疗效果同时应降低放疗导致的脑部正常组织受损。针对病变范围较广，病理分化程度低的患者，放疗的剂量应该控制于50～75 Gy。

CEA是一种细胞表面酸性糖蛋白，甲状腺癌患者CEA水平显著高于甲状腺良性疾病[13]。CA125于甲状腺癌患者中也存在异常表达升高现象，尤其见于甲状腺脑转移患者。CA50是一种唾液酸酯以及唾液酸糖蛋白[14], 一般不存在于健康组织内，当机体存在细胞恶变时，糖基化酶被激活，形成细胞表面糖基结构变异而大量分泌CA50标志物。现代研究[15]显示，许多恶性肿瘤患者血中皆可升高，其中66.6%的肺癌、88.2%的肝癌、86.7%的甲状腺癌，68.9%的胃癌、88.5%的卵巢或子宫颈癌、94.4%胰或胆管癌，此外直肠癌、膀脏癌等患者超过70%是升高的。与对照组相比，试验组CEA、CA50以及 CA125水平较低，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后2组NK水平上升，且与对照组相比，试验组 NK水平较高，差异有统计学意义(P<0.05), 2组CD3+、CD4+及CD4+/CD8+相比，差异无统计学意义(P>0.05)。证实试验组在肿瘤标志物水平(CEA、CA50以及CA125)以及免疫功能(NK等)的改善方面明显优于对照组，提示高放射剂量治疗甲状腺脑转移，能够显著抑制脑转移瘤生长，延长生存期以提高患者生存质量。

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2017-01-20

河北省科技计划项目(152777155)

R 736.1

A

1672-2353(2017)11-186-03

10.7619/jcmp.201711066