轻度认知障碍工作记忆中theta振荡的特征研究

李花娟，朱婧，张挺，宋毅军△

轻度认知障碍工作记忆中theta振荡的特征研究

李花娟1，朱婧1，张挺2，宋毅军1△

目的探讨轻度认知障碍（MCI）患者工作记忆（WM）障碍theta振荡的特征模式。方法选取2016年1月—11月就诊于天津医科大学总医院的MCI患者（MCI组）和健康体检者（对照组）各15例。比较2组受试者执行视觉工作记忆任务的行为学差异。同步采集34通道脑电信号，应用短时傅里叶变换进行多通道脑电信号的能量空间分布、时频分布和频谱相干分析。结果与对照组相比，在工作记忆行为学方面，MCI组的反应时间明显延长，正确率明显下降，差异均有统计学意义（P＜0.01）。脑电信号分析显示2组在额中线Fz通道的theta振荡能量最大，但MCI组额区theta振荡能量密度较对照组明显减低（P＜0.01），额区内部及额-后部脑区之间theta振荡的同步性明显下降（P＜0.05）。结论MCI患者额区theta振荡的缺失可能是其WM障碍的重要机制之一。

轻度认知障碍；工作记忆；theta振荡；多通道脑电信号

轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）是介于正常衰老和痴呆之间的一种状态，是一种认知障碍症候群。MCI患者存在一个或多个认知领域的损害，工作记忆（working memory，WM）障碍是其突出表现之一［1］。WM是一种对信息进行暂时加工和储存的记忆系统，是其他高级认知活动的基础［2］，被视为“认知的枢纽”，WM过程中需要额叶、顶叶、颞叶及扣带回等多个脑区协同作用。Chou等［3］指出theta振荡参与工作记忆中信息的维持。Hsieh等［4］研究表明大脑额中线区的theta振荡在WM中起关键作用。本研究以MCI患者为研究对象，采用视觉延迟样本匹配工作记忆范式［5］，记录受试者在完成WM任务时的多通道脑电信号（EEGs），通过分析行为学表现及同步EEGs来研究MCI患者在WM维持期theta振荡的变化，为探讨WM障碍的神经机制提供新思路。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究分为MCI组和对照组。选取2016年1月—11月就诊于天津医科大学总医院神经内科门诊的MCI患者15例。病例符合2011年美国国家衰老研究所和阿尔茨海默病学会关于MCI的诊断标准，其中女6例，男9例，年龄 58～75岁，平均（66.33±4.66）岁；受教育年限≥7年，平均（10.31±2.43）年；病程≥3个月，平均（10.40±2.29）个月，简易智能检查量表（MMSE）评分 24～28分，平均（25.87±1.36）分，全面衰退量表（GDS）为2或3，日常生活能力量表评分（ADL）＜22分，Hachinsk缺血积分＜4分。对照组受试者为同期来我院体检的健康人群，共15例，其中女7例，男8例，年龄 60～75岁，平均（67.27±4.45）岁；受教育年限≥7年，平均（9.93±2.67）年。2组间性别（P=1.00）、年龄（t=0.561，P＞0.05）和受教育年限（t=0.385，P＞0.05）相匹配，无认知障碍主诉，日常生活能力正常。所有受试者均为右利手，于试验前均知情同意参加本试验，符合天津医科大学总医院伦理学规定。

1.2 行为学检测 采用视觉延迟样本匹配WM范式，范式如图1所示，在开始时，屏幕中心出现提醒实验开始的符号“*”，持续0.5 s；然后依次出现4张刺激图片，每张持续1 s，图片之间间隔0.013 s，要求受试者进行记忆；接下来出现“+”，受试者进入3 s的记忆维持期；随后出现探测图片。受试者需迅速、准确地判断探测图片是否出现过，并按键做出应答；若在探测图片出现后的2.5 s内未做出判断，则图片消失，本次实验结束。图片均从图片库中随机选取，探测图片出现过和未出现过的概率均为50%。

1.3 多通道EEGs的采集与预处理 应用美国Nicolet视频脑电图仪记录受试者在每次实验前静息状态和工作记忆状态下的34通道EEGs，根据国际10/20系统安装电极，电极位点见图2。采样频率为1 024 Hz，电极与头皮之间的阻抗在5 kΩ以下，选用全脑平均水平作为参考。采集结束后，对原始数据进行预处理，包括去除基线漂移、50 Hz工频以及消除眼电和肌电的干扰。

1.4 多通道EEGs分析

1.4.1 WM特征频段 根据脑电信号不同的频率范围，分为delta（0～4 Hz）、theta（4～8 Hz）、alpha（8～13 Hz）、beta（13～30 Hz）和 gamma（30～80 Hz）频段，计算 WM 维持期不同频段的能量密度占总能量密度的百分比，选取百分比最大的频段作为WM特征频段。本研究中WM维持期能量密度的计算方法：PWM=Praw-Prest，其中Praw为WM任务态能量密度，Prest为静息态能量密度，这样WM维持期能量密度的变化就归因于WM这一特定认知加工或者主动维持，消除了其他与任务无关的影响。

1.4.2 WM特征通道 应用傅里叶变换计算WM维持期所有通道EEGs的频谱，提取每一通道在特征频段的能量密度，根据每一通道的能量密度大小，得到多通道EEGs在特征频段的能量空间分布，选取能量最大的通道为WM特征通道。

1.4.3 特征通道能量时频分布 应用短时傅里叶变换计算特征通道WM维持期EEGs的时频分布。设EEGs是x（t），短时傅里叶变换公式如下：

其中，g（t）为窗函数，本研究采用的窗口大小为0.4 s的汉明窗，移动步长为0.015 s。

1.4.4 多通道EEGs频谱相干分析 对EEGs进行傅里叶变换，计算WM维持期在特征频段下其他33个通道与特征通道的频谱相干值。计算公式为：

C表示由信号x和y的频率（f）计算所得的相关系数，Sxy（f）为 2个信号的交叉能量谱，Sxx（f）和 Syy（f）分别为 2个信号的自频谱。相干值在0～1之间：1表示在该频段下，这2个通道的信号频率成分完全同步；0表示这2个通道的信号频率成分是无关的；当介于0～1之间时，表示2个通道的信号存在一定的同步性。通过计算（Craw-Crest）/Crest来进行频谱相干值的统计分析，其中Craw为任务态相干值，Crest为静息态相干值。

1.5 统计学方法 采用SPSS 21.0进行统计学分析。计量资料用均数±标准差（±s）表示，2组间均数的比较采用独立样本t检验，计数资料用例表示，组间比较采用Fisher确切概率法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 WM行为学结果 MCI组反应时间明显长于对照组，正确率明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01），见表 1。

Fig.1 Schematic illustrations of one trial sequence for the visual WM task图1 视觉工作记忆范式示意图

Fig.2 Schematic diagram of electrode position图2 电极位点示意图

Tab.1 The reaction time and accuracy in WM tasks between the two groups表1 2组WM行为学反应时间与正确率 （n=15，±s）

Tab.1 The reaction time and accuracy in WM tasks between the two groups表1 2组WM行为学反应时间与正确率 （n=15，±s）

＊＊P＜0.01

组别MCI组对照组t反应时间（ms）1 298.359±156.166 1 131.767±142.569 3.051＊＊正确率（%）85.86±2.54 90.06±2.71 4.383＊＊

2.2 WM多通道EEGs结果分析

2.2.1 WM特征频段 MCI组和对照组在WM维持期各频段能量密度百分比差异均有统计学意义。theta频段能量密度百分比均高于其他频段，提示WM特征频段为theta频段，见表2。

2.2.2 WM特征通道 MCI组和对照组在WM维持期均表现出额区（FP1、FP2、AF3、AF4、F3、Fz、F4、FC3、FCz、FC4）明显的 theta 振荡脑电活动，其中额中线Fz通道的theta振荡能量最大，见图3。表明Fz通道为WM的特征通道，额区为WM重要脑区。MCI组在Fz通道和额区的能量密度均明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01），见表3。

2.2.3 Fz通道EEGs能量时频分布 2组WM维持期的能量密度均集中于theta频段，均表现出持续的theta振荡脑电活动，进一步说明theta频段是WM的特征频段，见图4。

2.2.4 多通道EEGs频谱相干分析 经过分析2组WM维持期theta频段下Fz通道与其他33个通道的频谱相干值发现，MCI组在 FP1、FP2、AF3、AF4、F3、F4、FC3、FCz、FC4、TP7、P3、P4、T6、PO3、PO4、O1、Oz、O2通道与Fz通道的相干值均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。这些通道集中分布于额区和后部脑区。

Fig.3 Power density topographical distribution of theta oscillation during WM delay period between the two groups图3 2组WM维持期theta频段能量密度空间分布图

Tab.3 Comparison of power density in Fz and frontal region between the two groups表3 2组在Fz通道和额区能量密度比较（n=15，μV2/Hz，±s）

Tab.3 Comparison of power density in Fz and frontal region between the two groups表3 2组在Fz通道和额区能量密度比较（n=15，μV2/Hz，±s）

＊＊P＜0.01

组别MCI组对照组t Fz通道能量密度0.272±0.029 0.333±0.036 5.088＊＊额区能量密度0.189±0.028 0.241±0.030 4.901＊＊

Fig.4 Power density time-frequency distribution of Fz channel during WM delay period between the two groups图4 2组WM维持期Fz通道能量密度时频分布图

Tab.2 The percentage of power in every spectrum in the two groups表2 2组各频段能量密度百分比 （n=15，%，±s）

Tab.2 The percentage of power in every spectrum in the two groups表2 2组各频段能量密度百分比 （n=15，%，±s）

＊＊P ＜0.01；a与同组内 theta频段比较，P＜0.05

组别MCI组对照组delta 15.22±2.00a14.25±1.13atheta 31.40±1.82 31.36±1.13 alpha 29.72±2.78a28.56±2.14abeta 16.66±2.58a17.72±1.16agamma 6.99±1.08a8.11±1.46aF 351.459＊＊674.901＊＊

3 讨论

MCI是痴呆的早期阶段，研究MCI患者WM障碍的机制可能为痴呆的早期发现提供有价值的诊断依据。本文通过观察MCI患者执行视觉WM任务时同步脑电信号的变化，发现MCI患者伴有WM障碍，表现出额区theta振荡能量的减少及额区内部、额-后部脑区之间theta振荡同步性的下降。

Raghavachari等［6］对WM脑电信号的研究发现，theta振荡波幅在WM中持续增加，认为theta振荡在WM中起关键作用。Kardos等［7］证实当WM维持期额中线theta振荡减少时，行为学表现是下降的。Liu等［8］应用oddball范式分析了MCI患者任务相关神经振荡的变化，发现MCI组theta振荡能量明显低于对照组。Missonnier等［9］对稳定型MCI和进展型MCI在n-back任务中theta振荡的改变进行研究，发现与稳定型MCI相比，进展型MCI患者theta振荡活动明显降低，认为theta振荡减少的MCI会出现认知功能的快速下降。本研究发现与对照组相比，MCI组WM行为学表现较差，其在WM维持期额区的theta振荡能量密度明显降低，MCI组在WM中theta振荡的减少可能与其WM障碍有关。

WM需要具有特定功能的多个脑区协同完成，其中前额叶皮质对信息的加工和维持起调控作用［10］。Theta振荡适于大范围的神经整合，WM中大脑皮质同步theta振荡可以调节远距离脑区间的信息交流，将额区和后部感觉区域联系起来［11-12］。Babiloni等［13］发现MCI表现出异常的大脑皮质神经同步性，远距离脑区间功能联系发生改变。Wei等［14］对MCI颜色匹配选择注意任务中脑电改变进行研究，发现MCI远距离脑区间不能有效地进行信息加工，整个脑网络功能整合下降。Ahmadlou等［15］关于MCI词语工作记忆的脑电研究发现脑功能网络效率减低，信息传递减慢。本研究发现与对照组相比，MCI组在额区内部及额中线-后部脑区之间theta振荡同步性明显下降，说明MCI不能有效地通过前额叶皮质从上到下的输入促进后部脑区持续活动来维持信息，导致其WM 表现受损。Tóth等［16］发现在视觉WM维持期额中线theta振荡的联系强度与WM效率相关，进一步支持了本研究结果。

综上，本研究结果表明MCI患者伴有WM障碍，额区theta震荡的缺失可能是其WM障碍的重要机制之一。今后需要进一步扩大样本量，情况允许时可进行长期研究，动态观察MCI和痴呆患者工作记忆theta振荡的变化，以进一步理解痴呆WM障碍的病理机制，为疾病早期发现提供诊断依据。

Tab.4 Multi-channel EEG spectral coherence values in two groups表4 2组多通道EEGs频谱相干值 （n=15，±s）

Tab.4 Multi-channel EEG spectral coherence values in two groups表4 2组多通道EEGs频谱相干值 （n=15，±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01

组别MCI组对照组t Fz-FP1 1.35±0.06 1.40±0.05 2.597＊Fz-FP2 1.33±0.06 1.42±0.10 3.190＊＊Fz-AF3 1.37±0.06 1.44±0.08 2.791＊＊Fz-AF4 1.37±0.08 1.44±0.07 2.624＊Fz-F3 1.27±0.06 1.32±0.07 2.296＊Fz-F4 1.30±0.07 1.40±0.06 4.054＊＊Fz-FC3 1.07±0.07 1.15±0.08 3.013＊＊Fz-FCz 1.41±0.04 1.46±0.07 2.829＊＊Fz-FC4 1.15±0.05 1.22±0.08 2.951＊＊组别MCI组对照组t Fz-TP7 1.01±0.09 1.12±0.13 2.513＊Fz-P3 0.94±0.11 1.05±0.07 3.262＊＊Fz-P4 0.98±0.08 1.05±0.05 2.741＊Fz-T6 0.96±0.12 1.10±0.05 4.034＊＊Fz-PO3 0.96±0.07 1.04±0.08 2.965＊＊Fz-PO4 0.97±0.04 1.00±0.05 2.126＊Fz-O1 0.99±0.11 1.08±0.09 2.573＊Fz-Oz 1.01±0.12 1.09±0.06 2.548＊Fz-O2 0.96±0.09 1.05±0.07 2.833＊＊

［1］Klekociuk SZ，Summers MJ.Lowered performance in working memory and attentional sub-processes are most prominent in multi-domain amnestic mild cognitive impairment subtypes［J］.Psychogeriatrics，2014，14（1）：63-71.doi：10.1111/psyg.12042.

［2］朱婧，李花娟，宋毅军.额叶癫痫工作记忆的theta振荡特征研究［J］.天津医药，2017，45（4）：393-397.Zhu J，Li HJ，Song YJ.The study of the theta oscillation characteristic for working memory in frontal lobe epilepsy［J］.Tianjin Med J，2017，45（4）：393-397.doi：10.11958/20170123.

［3］Chou WC，Duann JR，She HC，et al.Explore the functional connectivity between brain regions during a chemistry working memory task［J］.PLoS One，2015，10（6）：e0129019.doi：10.1371/journal.pone.0129019.

［4］Hsieh LT，Ranganath C.Frontal midline theta oscillations during working memory maintenance and episodic encoding and retrieval［J］.Neuroimage，2014，85 Pt 2：721-729.doi：10.1016/j.neuroimage.2013.08.003.

［5］Zhang D，Zhao H，Bai W，et al.Functional connectivity among multi-channel EEGs when working memory load reaches the capacity［J］.Brain Res，2016，1631：101-112.doi：10.1016/j.brainres.2015.11.036.

［6］Raghavachari S，Kahana MJ，Rizzuto DS，et al.Gating of human theta oscillations by a working memory task［J］.J Neurosci，2001，21（9）:3175-3183.

［7］Kardos Z，Tóth B，Boha R，et al.Age-related changes of frontalmidline theta is predictive of efficient memory maintenance［J］.Neuroscience，2014，273：152-162.doi：10.1016/j.neuroscience.2014.04.071.

［8］Liu CJ，Huang CF，Chou CY，et al.Age-and disease-relatedfeatures of task-related brain oscillations by using mutual information［J］.Brain&Behavior，2012，2（6）：754-762.doi：10.1002/brb3.93.

［9］Missonnier P，Gold G，Herrmann FR，et al.Decreased theta eventrelated synchronization during working memory activation is associated with progressive mild cognitive impairment［J］.Dement Geriatr Cogn Disord，2006，22（3）：250-259.

［10］Siebenhühner F，Wang SH，Palva JM，et al.Cross-frequency synchronization connects networks of fast and slow oscillations during visual working memory maintenance［J］.Elife，2016，5，pii：e13451.doi：10.7554/eLife.13451.

［11］Griesmayr B，Berger B，Stelzig-Schoeler R，et al.EEG theta phase coupling during executive control of visual working memory investigated in individuals with schizophrenia and in healthy controls［J］.Cogn Affect Behav Neurosci，2014，14（4）：1340-1355.doi：10.3758/s13415-014-0272-0.

［12］Kawasaki M，Kitajo K，Yamaguchi Y.Fronto-parietal and frontotemporal theta phase synchronization for visual and auditoryverbal working memory［J］.Front Psychol，2014，5：200.doi：10.3389/fpsyg.2014.00200.

［13］Babiloni C，Lizio R，Marzano N，et al.Brain neural synchronization and functional coupling in Alzheimer's disease as revealed by resting state EEG rhythms［J］.Int J Psychophysiol，2016，103：88-102.doi：10.1016/j.ijpsycho.2015.02.008.

［14］Wei L，Li Y，Yang X，et al.Altered characteristic of brain networks in mild cognitive impairment during a selective attention task：An EEG study［J］.Int J Psychophysiol，2015，98（1）：8-16.doi：10.1016/j.ijpsycho.2015.05.015.

［15］Ahmadlou M，Adeli A，Bajo R，et al.Complexity of functional connectivity networks in mild cognitive impairment subjects during a working memory task［J］.Clin Neurophysiol，2014，125（4）：694-702.doi：10.1016/j.clinph.2013.08.033.

［16］Tóth B，Kardos Z，File B，et al.Frontal midline theta connectivity is related to efficiency of WM maintenance and is affected by aging［J］.Neurobiol Learn Mem，2014，114：58-69.doi：10.1016/j.nlm.2014.04.009.

（2017-01-19收稿 2017-05-08修回）

（本文编辑 胡小宁）

The study of the theta oscillation characteristic in working memory in patients with mild cognitive impairment

LI Hua-juan1,ZHU Jing1,ZHANG Ting2,SONG Yi-jun1△
1 Department of Neurology,Tianjin Medical University General Hospital,Tianjin 300052,China;2 School of Biomedical Engineering and Technology,Tianjin Medical University△

E-mail:songyijun2000@126.com

ObjectiveTo study the feature of theta oscillation during working memory(WM)dysfunction in patients with mild cognitive impairment(MCI).MethodsFifteen MCI patients(MCI group)and 15 healthy subjects for checkup(control group)in Tianjin Medical University General Hospital from January to November 2016 were recruited.The differences of behavioral results in visual WM tasks were compared between the two groups.Thirty four-channel electroencephalogram(EEG)signals were recorded simultaneously.Short-Time Fourier transform was used to calculate spatial and time-frequency distribution of power and spectral coherence of multi-channel EEGs.ResultsCompared with control group,MCI group showed significantly longer reaction time and lower accuracy in WM tasks(P＜0.01).The analysis of EEGs revealed that the power of Fz channel was the biggest at frontal midline in both groups.And the power density of theta oscillation was lower at frontal electrode sites in MCI group than that of control group(P＜0.01),and theta coherence was significantly decreased in frontal region and between frontal-posterior regions(P＜0.05).ConclusionThe absence of theta oscillaton in frontal region may be one of the important reasons of working memory dysfunction for MCI.

mild cognitive impairment;working memory;theta oscillation;multi-channel electroencephalographs

R741

：A

10.11958/20170091

天津市应用基础与前沿技术研究计划项目（14JCZDJC35400）；2016年度天津市“131”创新型人才团队培养工程

1天津医科大学总医院神经内科（邮编300052）；2天津医科大学生物医学工程与技术学院

李花娟（1991），女，硕士在读，主要从事痴呆和癫痫的临床研究

△通讯作者 E-mail:songyijun2000@126.com