使用熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬变早期发生生化学应答对长期疗效预测的意义

朱质斌，戴 炜，禹 弘，赖慧仪，赵 琦

(深圳市第三人民医院肝病四区，广东 深圳 518000)

原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种慢性肝内胆汁淤积性肝病，发病原因尚不十分清楚，可能与免疫异常相关，归为自身免疫性疾病[1]，一般认为遗传易感性和自身免疫倾向是本病发生的中心环节，其主要的肝脏病理表现为肝内小胆管非化脓性破坏伴门静脉炎症性改变，最终导致肝纤维化及肝硬化[2]。目前尚无PBC的特效治疗药物，熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)是目前唯一被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗PBC的药物，但使用优思弗治疗PBC的有效率约为60%。按照巴塞罗那标准[3]，PBC患者起始使用UDCA治疗1年后ALP水平较基线下降40%提示为生化学应答，即治疗有效。按照巴黎Ⅰ标准[4]，PBC患者使用UDCA治疗1年后，血清ALP<3ULN，AST<2ULN，胆红素降至正常提示为生化学应答，亦即治疗有效。

本研究旨在通过以巴塞罗那标准及巴黎标准对PBC患者使用UDCA治疗1个月及3个月时做生化学应答评估，并比较它与用药1年时生化学应答的一致性，探讨对PBC患者使用UDCA治疗时做早期生化学应答评估的意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2011-01—2014-12间深圳市第三人民医院住院及门诊患者44例，年龄28～70岁，平均年龄(46±10)岁。男性10例，平均年龄(42±10)岁，女性34例，平均年龄(47±9)岁。所有患者均排除病毒性、药物性、酒精性肝炎及其他自身免疫性肝病；除外脂肪肝引起的肝功能异常的疾病；除外甲状腺炎、类风湿性关节炎等其他自身免疫性疾病及肿瘤性疾病。诊断符合2009年美国肝病学会PBC诊断标准[5]。

1.2 治疗方法

所有患者均服用德国Dr.Falk Pharma Gmbh药厂生产的优思弗胶囊，按体重计算每日13～15 mg/Kg，分2～3次给药，疗程大于1年，随访12个月。

1.3 观察项目

临床症状及体征包括乏力、厌食、恶心、皮肤瘙痒、肝区疼痛、巩膜和(或)皮肤黄染及肝肿大等。分别于开始治疗前、治疗1个月、3个月及1年时检测患者的ALT、AST、ALP(碱性磷酸酶)、GGT(谷氨酰转肽酶)、直接胆红素、间接胆红素及胆汁酸等指标。

1.4 判断标准

生化学应答判断标准，按照巴塞罗那标准，PBC患者起始使用UDCA治疗1年后ALP水平较基线下降40%，提示为生化学应答。按照巴黎Ⅰ标准，PBC患者使用UDCA治疗1年后，血清ALP<3ULN，AST<2ULN，胆红素降至正常提示为生化学应答。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 患者使用优思弗治疗前的基线水平血生化结果

PBC患者在服用UDCA治疗1个月、3个月及1年后其血生化指标如总胆红素(TBiL)、ALT、AST、GGT、ALP均有明显好转。详见表1。

2.2 PBC患者使用优思弗1个月及3个月与用药1年时发生生化学应答的一致性

按照巴塞罗那标准及巴黎标准，评估患者用药1个月与1年、或用药3个月与1年时是否发生生化学应答的一致性均较好，Kappa值均大于0.50，其中根据巴塞罗那标准评估患者服药3个月及1年发生生化学应答病例一致性性的Kappa值最高达0.790，提示可信度很好。详见表2。

表1 患者治疗前后的血生化基线水平

表2患者使用优思弗1个月及3个月与用药1年生化学应答评估的一致性

巴塞罗那标准巴黎标准用药1个月与1年获得生化学应答病例一致性的Kappa值0.6970.686用药3个月与1年获得生化学应答病例一致性的kappa值0.7900.722

3 结论

UDCA是目前唯一被FDA批准用来对患者进行治疗的药物，目前被大部分专家认同为PBC治疗的一线药物。目前研究已表明胆汁酸可干扰胆道的正常功能，它亦可以调节胆管上皮细胞在病理状态下的反应。UDCA具有通过亲水性的、有细胞保护作用，重要的是它通过无细胞毒性的熊去氧胆酸来相对地替代亲脂性、去污剂样的毒性胆汁酸。在胆管上皮细胞中，富含碳酸氢根的分泌液可通过与UDCA的结合经Cl-/HCO3-转换器及离子转换器排出，因而提升胆汁的PH值，减少胆管上皮细胞的通透性和胆盐的聚积，进而减少胆管上皮细胞的凋亡[6]。而未服用UDCA的患者则无上述作用，这正是服用UDCA改善PBC患者肝功能的机理。

已有研究结果表明，使用UDCA治疗1年后达到巴塞罗那标准，患者的生存率与健康对照人群相似[7]，但目前使用UDCA治疗PBC的有效率约为2/3，即尚有1/3的患者仍可能在服用UDCA的过程中出现病情进展。Namisaki T等[8]研究提示PBC患者的治疗基线的肝脏病理分期是影响患者预后的唯一指标，病理分期属于早期的患者预后相对较好，因此，PBC患者在病程早期如肝脏病理纤维化程度处于S1-S2时使用药物治疗的效果较好，而目前普遍的疗效判断指标如米兰标准及巴塞罗那标准的评估时限均为1年，因此如患者使用优思弗1年后如评估疗效欠佳，则有可能导致病情进展，而过最佳药物治疗时机。

本研究结果显示，根据米兰或巴塞罗那标准，PBC患者使用UDCA治疗的个体在3个月时的显效性与其在用药1年时的显效性有较高的一致性，尤其为用药3个月时使用巴塞罗那标准作为生化学应答的判定标准，即如患者在用药3个月时有效，则其在用药1年后很有可能有效，对于此类患者，我们应继续坚持用药，而对于使用UDCA治疗3月仍未见效的患者，应考虑及时调整治疗方案，以免病情进展。

在我国PBC患者的病例逐年增加，这可能与目前检测自身抗体的便捷性提高及临床医生对此疾病的认识加深相关[9]。近年来随着对PBC的研究日渐深入，有许多药物经临床研究提示有效，如布地奈德、依那西普和贝特类药物等，但仍需经大样本随机对照临床试验来证实。目前亦有更多的其他类型的极具前景的治疗药物已经进入了Ⅱ期临床，如法尼酯X受体激动剂，CXCL10单克隆抗体、抗IL-12/IL-23及抗CD80等。因此，在今后对于PBC患者的治疗中，我们可对使用UDCA单药治疗无效的患者联合使用其他药物治疗，以尽早减缓患者的病情进展，以获得最大的治疗效益。

[1] 杜慧慧，李青敏，周希禛，等.多种自身免疫抗体联合检测在原发性胆汁性肝硬化中的诊断价值[J].中国肝脏病杂志，2013，5(1)：19-23.

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