ATP6V1B1基因突变致远端肾小管酸中毒1例报告

徐菱阳 杨保旺

兰州大学第二医院小儿重症科（甘肃兰州 730000）

ATP6V1B1基因突变致远端肾小管酸中毒1例报告

徐菱阳 杨保旺

兰州大学第二医院小儿重症科（甘肃兰州 730000）

目的探讨远端肾小管酸中毒（dRTA）的临床特点及基因诊断。方法回顾分析1例dRTA患儿的临床资料及基因检测结果，并复习相关文献。结果4月龄女性患儿，频繁呕吐入院，伴听力障碍，实验室检查示顽固性低钾血症和难以纠正的代谢性酸中毒，基因检测发现ATP6V1B1基因突变，确诊为dRTA。结论dRTA是一种罕见病，ATP6V1B1基因是dRTA伴感音神经性耳聋的致病基因。

远端肾小管酸中毒； 基因检测； 遗传代谢病

原发性远端肾小管酸中毒（distal renal tubular acidosis，dRTA）是一种儿童时期严重的遗传性疾病，与集合管α闰细胞泌氢功能障碍、肾脏排泄固定酸减少有关，临床表现复杂多样，以顽固性低钾血症及代谢性酸中毒为主要特征，常伴听力障碍。dRTA常与ATP6V1B1或ATP6V0A4基因突变有关[1]，以常染色体显性遗传多见。目前常染色体隐性遗传性dRTA的报道国内罕见[2]，现报告1例ATP6V1B1基因突变致dRTA病例，探讨其病因及临床特征性表现，为早期临床诊断及其致病基因研究提供帮助。

1 临床资料:

患儿，女，4个月，因“腹胀10 天，频繁呕吐1天”入院。门诊腹部B超提示下腹部肠管扩张，腹部立位平片提示肠管扩张并见多发气液平。入院体格检查：神清，精神反应差，重度脱水貌，前囟、眼窝凹陷，口唇干燥，皮肤干燥、弹性差，心、肺无异常，腹膨隆，未见肠型及蠕动波，腹软，肝脾不大，肠鸣音减弱（2次/min），四肢活动自如，末梢暖。实验室检查：血气分析，pH 7.12，二氧化碳分压18 mmHg，K+1.0 mmol/L， Ca2+1.52 mmol/L，剩余碱（BE） －23.4 mmol/L；尿常规，pH 8.0；血电解质，K+2.7 mmol/L，Cl－122.9 mmol/ L，二氧化碳结合率7.3。患儿系G1P1，生长发育落后，竖头不稳，智力测试极度落后，听力障碍。肾脏B超示钙盐沉积；肾脏CT示双肾多发结石。根据患儿临床表现及实验室检查，临床诊断为远端肾小管酸中毒（Ⅰ型）。入院后给予补充碳酸氢钠纠正酸中毒、口服枸橼酸钾补钾等对症治疗，但治疗效果欠佳，BE波动在－23.4～－7.4mmol/L之间，K+始终波动在1.0～3.78mmol/L之间。

为明确诊断，经医院伦理委员会审核，并征得家长知情同意后，抽取患儿及其父母静脉血由北京康旭医学检验所行基因检测。采用FlexiGene DNA Kit提取基因组DNA，采用Nanodrop 2000超微量分光光度计（美国Thermo Fishers Scientific公司）测定DNA含量，捕获利用美国Agilent公司SureSelect探针富集体系，使用软件RTA software、CASAVA software v1.8.2对原始数据评估测序质量，运用PolyPhen-2.2.2软件、ANNOVAR软件、HGMD数据库等进行变异注释。最后，采用Sanger法对候选变异进行验证。结果发现患儿ATP6V1B1基因c.1397C＞A，该变异可能导致蛋白质功能受影响，提示该患儿为ATP6V1B1基因突变引起的dRTA，该变异未见文献报道。患儿父亲该位点未见异常，母亲该位点为杂合子。见图1。

图1 ATP6V1B1基因检测结果

2 讨论

肾小管酸中毒（renal tubular acidosis，RTA）是由于各种病因导致肾脏酸化功能障碍而产生的一种临床综合征，其共同特征为肾小管的泌氢或重吸收碳酸氢根障碍，使血中碳酸氢根离子下降[3]。该病按病因可分为原发性和继发性，原发性多为先天遗传性基因缺陷所致，继发性则可继发于多种肾脏疾病、胶原性疾病及药物性肾损害。按病变部位和临床表现可分为4型：Ⅰ型RTA（远端肾小管酸中毒，dRTA），Ⅱ型RTA（近端肾小管酸中毒），Ⅲ型RTA（远区小管、近区小管混合型），Ⅳ型（高钾型远端肾小管酸中毒）。dRTA的遗传缺陷主要是肾小管间质细胞的基底膜内Cl-HCO－3交换转运器(AEI)基因异常，以及间质细胞管腔膜内H-ATP酶的ATP6B1出现突变[4]。临床主要以低钾血症及高氯性代谢性酸中毒为主要特征[5]，还包括生长发育迟缓、喂养困难、听力障碍、腹胀、呕吐、肌无力、多尿、乏力等，多伴肾脏钙盐沉积，患儿症状多不典型，临床容易误诊。

本例患儿因腹胀、呕吐入院，实验室检查提示代谢性酸中毒以及难以纠正的低钾血症，尿pH>7，提示肾脏酸化功能差，尿比重偏低，肾脏CT显示双肾多发结石。患儿生长发育迟缓，听力障碍，临床表现符合dRTA诊断。基因检测结果证实ATP6V1B1基因突变，ATP6V1B1基因是dRTA的致病基因[6]。临床表现与基因分析结果均支持dRTA诊断。

分别以“远端肾小管酸中毒”/“distal renal tubular acidosis”和“ATP6V1B1”为关键词，查阅1990年－2016年发表的文献，在CNKI中检索到相关文献2篇，万方数据库中检索出5篇，PubMed数据库46篇。ATP6VIBI和ATP6VOA4是目前已知dRTA的相关致病基因，突变均破坏 H+-ATPase功能，导致肾脏远端酸化障碍和耳蜗内淋巴酸碱紊乱[6]。dRTA与肾小管a闰细胞（intercalated cell，居间细胞）表达的3个分子的功能缺陷相关，这3个分子分别是碳酸酐酶Ⅱ（CA II）、H+ATP酶和Cl-HCO－3交换体（AEl）[7]。

在对39例远端肾小管酸中毒患者研究中发现，所有患者家系中均发现ATP6V1B1或ATP6V0A4基因突变[7]。远端肾小管酸中毒并感音神经性耳聋是一种罕见的耳、肾共同发病的常染色体隐性遗传综合征，具有遗传异质性。研究发现，所有ATP6V1B1基因突变的患者全部在儿童时期并发感音神经性耳聋（SNHL），而ATP6V0A4基因突变的患者无一例在儿童时期并发感音神经性耳聋。因此推测，ATP6V1B1基因可能是肾小管酸中毒伴耳聋的主要致病基因[8]。本例患儿听力筛查提示听力障碍，推测可能与H-ATP酶的ATP6V1B1基因突变有关。患儿父母均正常，推测可能为常染色体隐性遗传方式，患儿基因检测发现ATP6V1B1基因chr2：71192106位点突变，该位点突变为新发现变异，目前尚未见文献报道。

在临床工作中，对于不明原因、难以纠正的代谢性高氯性酸中毒伴低钾血症、生长发育落后、腹泻、腹胀等表现的患儿，应考虑到远端肾小管酸中毒的可能，完善肾脏B超、血气分析、尿常规、肾功能、听力筛查、智力测试等相关检查，如果有条件可进一步行基因检测以明确诊断。有学者认为，早期合理的治疗可延缓或预防SNHL的发生。

[1]Swayamprakasam AP, Stovver E, Norgett E, et al. Importance of early audiologic assessment in distal renal tubular acidosis [J]. Int Med Case Rep J, 2010, 4(1): 7-11.

[2]高延霞, 窦以河, 隋爱华,等. 常染色体隐性遗传性远端肾小管酸中毒患儿ATP6V0A4和ATP6V1B1基因突变分析[J]. 中华肾脏病杂志, 2012, 28(1): 1-4.

[3]Escobar L, Mejia N, Gil H, et al. Distal renal tubular acidosis a hereditary disease with an inadequate urinary H+excretion [J]. Nefrologia, 2013, 33(3): 289-296.

[4]Zhang J, Fuster DG, Cameron MA, et al. Incomplete distal renal tubular acidosis from a heterozygous mutation of the V-ATPase B1 subunit [J]. Am J Physiol Renal Physiol, 2014,307(9): 1063-1071.

[5]Escobar LI, Simian C, Treard C, et al. Mutations in ATP6V1B1 and ATP6V0A4 genes cause recessive distal renal tubular acidosis in Mexican families [J]. Mol Genet Genomic Med, 2016, 4(3): 303-311.

[6]Elhayek D, Perez de Nanclares G, Chouchane S, et al. Molecular diagnosis of distal renal tubular acidosis in Tunisian patients: proposed algorithm for Northern Africa populations for the ATP6V1B1, ATP6V0A4 and SCL4A1 genes [J]. BMC Med Genet, 2013, 14(1): 5429-5438.

[7]Stover EH, Borthwick KJ, Bavalia C, et al. Novel ATP6V1B1 and ATP6V0A4 mutations in autosomal recessive distal renal tubular acidosis with new evidence for hearing loss [J]. J Med Genet, 2002, 39(11): 796-803.

[8]Naveen PS, Srikanth L, Venkatesh K, et al. Distal renal tubular acidosis with nerve deafness secondary to ATP6B1 gene mutation [J]. Saudi J Kidney Dis Transpl, 2015, 26(1): 119-121.

[9]Sethi SK, Singh N, Gil H, et, al. Genetic studies in a family with distal renal tubular acidosis and sensorineural deafness [J]. Indian Pediatr, 2009, 46(5): 425-427.

（本文编辑：梁 华 ）

第七届全国儿童耳鼻咽喉头颈外科高峰论坛暨第四届全国儿童耳鼻咽喉头颈外科疾病诊治新技术研讨班征文

由中国医师协会儿科医师分会儿童耳鼻咽喉专委会主办的第七届全国儿童耳鼻咽喉头颈外科高峰论坛暨第四届全国儿童耳鼻咽喉头颈外科疾病诊治新技术研讨班【国家级继续医学教育项目编号2017-06-02-063(国)】定于2017年11月3‒5日在福建省福州市召开。本次会议为一类学术年会,授予国家级继续教育(I类)学分10分。与会代表预计300～400人。每年一次的全国儿童耳鼻咽喉头颈外科高峰论坛是展示该领域疾病诊治新技术新研究成果、推动学科全面发展的一个重要平台。本次会议将有国内权威专家做专题报告,并以圆桌讨论、自由发言等形式与参会代表交流各自的研究成果,内容包括儿童耳鼻咽喉头颈外科多发病、疑难病、罕见病以及儿童特有的先天性疾病的诊治进展。为促进学术交流,大会组委会诚挚地邀请全国各地的同道踊跃参加此次盛会，并开展学术征文活动，要求如下：(1)投稿必须是本次会议前尚未在国内外期刊上正式发表的科研成果。(2)稿件内容为耳鼻咽喉头颈外科学基础和临床研究以及罕见病、疑难病的个案报告。(3)以论文摘要的形式投稿。按题目、作者、单位、邮编、目的、方法、结果和结论的 格式书写。要求内容科学性强、重点突出、数据可靠、结论恰当、文字通顺精炼，稿件字数不超过800字。(4)征集小儿疑难病、罕见病及先天性疾病的典型病例作为圆桌会议讨论,并以PPT形式投稿到会议网站。

投稿方式：为了方便投稿、修改以及第一时间了解稿件的录用和安排情况,会议只接收互联网在线投稿,不接收电子邮件或纸质投稿。

会议网站：www..centmf.net。

截稿日期：2017年8月31日。

审稿结果及录用： 专委会将在9月中旬召开专家审稿会,对所有稿件进行审阅,并决定是否录用。 录用的稿件分为自由发言(20人)、壁报交流和汇编交流,评审结果会在网站上 公布。被评为自由发言的作者,专委会将负责全程费用。所有被录用的稿件将被收入汇编。

中国医师协会儿科医师分会

中国医师协会儿科医师分会儿童耳鼻喉专委会

The distal renal tubular acidosis caused by ATP6V1B1 gene mutation：a case report

XU Lingyang, YANG Baowang
(Department of Pediatric Intensive Care Unit, The Second Hospital of Lanzhou University, Lanzhou 730000, Gansu, China)

ObjectiveTo explore the clinical features and gene diagnosis of the distal renal tubular acidosis (dRTA).MethodsThe clinical data and gene detection results of one child with dRTA were retrospectively analyzed. The related literatures were reviewed.ResultsFour-month-old female was admitted with frequent vomiting and hearing impairment. The laboratory examination showed refractory hypokalemia and it was dif fi cult to correct metabolic acidosis. Gene detection found a new mutation on ATP6V1B1 gene. The diagnosis of dRTA was con fi rmed.ConclusionsdRTA is a rare disease, ATP6V1B1 gene is the causative gene of the dRTA with sensorineural deafness.

distal renal tubular acidosis; gene detection; inherited metabolic disorders

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.06.005

2016-10-11）