儿童重症抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎4例临床分析

宋 亮王叶青王高燕潘 华宋爱琴

1.青岛大学附属医院儿童医学中心（山东青岛 266555）；2.首都医科大学附属北京儿童医院（北京 100045）

儿童重症抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎4例临床分析

宋 亮1王叶青2王高燕1潘 华1宋爱琴1

1.青岛大学附属医院儿童医学中心（山东青岛 266555）；2.首都医科大学附属北京儿童医院（北京 100045）

目的探讨重症抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎患儿的临床特点及治疗方案。方法回顾性分析4例重症抗NMDAR脑炎患儿的临床资料以及随访情况。结果4例患儿，男1例，女3例，年龄10～13岁，其中1例合并畸胎瘤。患儿均以精神症状和不自主运动为主要首发症状，1个月内进展为癫痫发作和意识障碍及中枢低通气性呼吸衰竭。脑脊液抗NMDAR抗体均为阳性，脑电图出现慢波，诊断时颅脑磁共振无改变。应用大剂量丙种球蛋白（IVIG）和甲基泼尼松龙冲击治疗，呼吸机治疗5～95天，其中气管切开2例，1例因感染死亡。随访21～27个月，1例临床痊愈；2例持续应用免疫抑制剂和抗癫痫药物至今，临床症状均明显改善，合并肿瘤患儿脑电图和抗NMDAR抗体持续异常，另1例复发。结论重症抗NMDAR脑炎多见于较大年龄女童，病程早期即发生中枢性低通气性呼吸衰竭，合并畸胎瘤是高危因素，常频呼吸机和反复应用激素联合IVIG治疗有效，病程长，恢复缓慢，1年后仍可出现复发。

N-甲基-D-天冬氨酸受体； 脑炎； 呼吸衰竭； 儿童

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）脑炎是由作用于突触蛋白NMDAR的抗体引发的严重的神经系统自身免疫性疾病[1]，多发于青少年和儿童[2]，部分重症患者出现严重神经功能障碍和中枢性通气不足性呼吸衰竭。儿童抗NMDAR脑炎国内报道渐多，但尚无重症患儿诊治报道。现将确诊的4例重症抗NMDAR脑炎患儿的临床特点和治疗报告如下。

1 临床资料

2014年4月至2014年10月于北京儿童医院及青岛大学附属医院儿童医学中心住院治疗的重症抗NMDAR脑炎患儿4例，存活者随访至2016年7月。4例患儿中女3例，男1例，就诊时年龄10～13岁。1例患儿发病前2周有发热1天病史，全部患儿既往体健。1例女童患有腹部成熟性畸胎瘤，余3例无肿瘤性疾病。患儿均以精神症状首发，合并肿瘤患儿初期以精神性疾病治疗，病情进展较另外3例快。4例患儿10天内出现语言障碍；15天内出现锥体外系症状，均出现癫痫发作，3例强直-阵挛发作，1例为强直性发作，持续5～25天，均存在癫痫持续状态；2例出现横纹肌溶解，血肌红蛋白和肌酸激酶明显升高（包括死亡1例）；2例书写障碍，均出现意识障碍和昏迷，其中合并肿瘤患儿自起病3天始持续昏迷达2个月。4例患儿均无明显神经系统病理征。4例患儿于病程中均合并过感染，其中1例出现脓毒性休克后死亡。

4例患儿的脑脊液抗NMDAR抗体检测全部为阳性，仅合并肿瘤的患儿血液抗NMDAR抗体阳性。接触蛋白相关样蛋白2抗体（contactin-associated protein 2，CASPR2-Ab）、a-氨基羟甲基恶唑丙酸受体抗体（amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid，AMPA-R-Ab）、抗浦肯野细胞抗体（anti-Purkinje cell antibody，抗-Yo抗体）、抗神经元骨架蛋白抗体（anti-neuronal nuclear autoantibody type 2，抗-Ri抗体）、抗神经元核抗体（anti-neuronal nuclear autoantibody type 1，抗-Hu抗体）、富含亮氨酸的胶质瘤失活蛋白1抗体（leucine-rich glioma inactivated 1，LGI1-Ab）均为阴性。2例患儿病程中抗核抗体阳性。

患儿分别于病程的第16、26、29、51天出现脑电图异常，未见特征性“δ刷”。诊断初期1个月内头颅磁共振（MRI）均未发现异常，3例存活患儿撤离呼吸机后头颅MRI均出现异常。病程29天患儿均出现呼吸改变，表现为呼吸浅慢，以睡眠后明显，经皮氧饱和度持续下降至60%以下，伴有皮肤发绀，血气分析示出现Ⅱ型呼吸衰竭，经刺激后呼吸频率方能升高，未见自身呼吸频率和呼吸动度代偿。

患儿均入住PICU后确诊，采用一线免疫治疗：大剂量丙种球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG），400 mg/(kg·d)，连用5天；甲基泼尼松龙冲击，20 mg/ (kg·d)，连用3天；序贯应用泼尼松2 mg/(kg·d)，连用6周后减半量维持[3]。1例应用一线免疫治疗后症状缓解，3例症状无明显缓解，反复癫痫发作，给予4种以上抗癫痫药物（苯巴比妥、咪唑安定、丙戊酸钠、左乙拉西坦等）联合应用，控制困难，予每4周1次重复应用IVIG和甲泼尼龙冲击治疗，其中2例重复1次，1例合并肿瘤患儿重复3次，并于病程第21天行腹部囊性成熟性畸胎瘤切除，术后症状较前缓解。

4例患儿均经气管插管行有创常频呼吸机通气，2例（合并肿瘤和复发患儿）行气管切开。合并肿瘤患儿在发病第9天予机械通气，第17天气管切开，95天撤机。另3例在病程1个月时行机械通气，2例在16天内撤机，1例男性患儿因机械通气后感染引发多脏器衰竭死亡。2例入院治疗10天症状明显减轻，病程第35～45天逐步恢复，住院4～7周出院，撤离呼吸机后意识缓慢恢复，精神症状渐消失，呼吸浅慢消失，语言障碍和不自主运动减轻，无癫痫发作。出院后1个月时患儿均无夜间呼吸改变，意识运动逐步恢复，语言和运动协调及书写落后改善。

随访至2016年7月，3例患儿中1例临床痊愈；合并肿瘤患儿生活基本自理，仍存在智力、语言、书写、运动低下，血抗NMDAR抗体持续阳性，持续口服抗癫痫药物和免疫抑制剂；另1例表观无异常，但脑电图持续慢波，至发病22个月时血和脑脊液抗NMDAR抗体转阳性，提示复发可能，再次入院行一线免疫治疗。

2 讨论

抗NMDAR脑炎由Dalmau等[4]在2007年首次报道，是由作用于突触蛋白NMDAR的抗体引发的严重的神经系统自身免疫性疾病，常伴有肿瘤，儿童发病时很少存在肿瘤[5]，可能和单纯疱疹病毒感染有关[6]，重症少，发生中枢性低通气呼吸衰竭率低，应用呼吸机治疗患儿少。本组4例重症患儿，在除外其他疾病下，经脑脊液检查抗NMDAR抗体阳性后确诊[7]，均符合重症抗NMDAR脑炎的标准[8]，存在严重神经功能障碍或癫痫持续状态且伴有呼吸衰竭需要住重症监护室呼吸机辅助治疗。病情重，均给予呼吸机支持治疗，患儿3女1男，年龄10～13岁，提示儿童重症NMDAR脑炎尤其是合并中枢性低通气性呼吸衰竭多发生于大龄女童，与Scheer 等[9]总结相符。

NMDAR脑炎的临床表现复杂，常1个月内呈进行性加重，临床可分为前驱期、精神症状和/或癫痫发作期、无反应期及多动期[10]。儿童临床主要表现为精神症状和癫痫发作，分期不明显，本组4例患儿均表现如此。前驱期持续5～14天，常被诊断为急性上呼吸道感染或流行性感冒，本组4例患儿无明显前驱期，仅1例在2周前发热1次。患儿均首发精神症状，初期难与精神性疾病鉴别[11]，其中合并畸胎瘤患儿病初曾于精神科住院治疗，提示精神和行为异常是年长儿的突出特点[12]。年幼患儿更多表现自主神经功能异常。4例患儿初期表现为无故大哭，烦躁不安，数小时后恢复与正常儿童无异，夜间睡眠减少，10天内全部患儿表现出语言障碍，胡言乱语，语言交流困难，语言单调重复，甚至不能发音，随后出现运动障碍：锥体外系症状和刻板的运动自动症(耸肩，手爪样，躯体扭动，手麻木感，手痉挛性抽动，嘴唇蠕动，肢体不自主抖动)，未发现明显自主神经功能紊乱。精神行为异常随病程进一步加重， 患儿均出现癫痫发作，多为大发作，临床难以控制，治疗中应用4种以上抗癫痫药物，半数出现横纹肌溶解。随后出现意识障碍和昏迷，合并肿瘤患儿进展快表现重。患儿在治疗过程中，于病程的1～4周时出现呼吸浅慢现象，尤其是在睡眠后，经血气证实为Ⅱ型呼吸衰竭，二氧化碳潴留和低氧血症，但患儿并没有表现代偿性呼吸改变，提示正常呼吸调节的中枢环路的缺陷，符合抗NMDAR脑炎中枢性低通气特点[13]。2例患儿神经精神症状在治疗初期有反复，程度轻。随病程进展，临床症状逐渐缓解，至今2例仍未完全恢复，提示重症病例临床症状会持续数年。

脑脊液抗NMDAR抗体阳性是诊断主要依据[2]，也是病情评估指标[14]。4例患儿脑脊液均呈阳性，而血清抗NMDAR抗体检查仅合并畸胎瘤患儿为阳性，这和其他患儿不同，且症状重，病程长，血清抗NMDAR抗体阳性似乎为病情重的标志。脑电图均不正常，均出现弥漫性改变，与成人该病不同，未见特征性“δ刷”。影像学检查主要是颅脑MRI检查，可伴有海马、额叶、基底节、岛叶、小脑、大脑皮层、脑干部位T2像或FLAR像的异常高信号，但阳性率低，病变轻微[15]，4例患儿颅脑MRI病初无改变，而存活患儿撤机后均出现异常。有报道脑FDG-PET显示的脑代谢变化与临床严重性具有良好的相关性，可作为有效检查手段[16]，本组患儿均未行该检查。

儿童抗NMDAR抗体脑炎的治疗主要为免疫抑制治疗和对症支持治疗。目前类固醇激素、IVIG及血浆置换为推荐的治疗方案，在儿童血浆置换较少，也有报道鞘内药物注射效果良好[17]。本组4例患儿均给予大剂量IVIG和甲泼尼龙一线免疫治疗，并未采用二线治疗[3]，其中2例多次应用一线治疗，临床依然有效，症状缓解，尤其是精神症状方面[18]，但后期其他临床症状缓解缓慢。合并畸胎瘤患儿一线治疗每4周应用一次，临床持续缓慢好转，随访期间长期应用吗替麦考酚酯和抗癫痫药物。当出现中枢性通气不足性呼吸衰竭时需进行呼吸机支持治疗，4例患儿均在治疗过程中应用呼吸机，常频模式即可，合并畸胎瘤患儿相比无肿瘤合并者病情重，机械通气早，时间长，恢复慢，与国内报道相符[19]，提示合并肿瘤似乎是高危因素，撤离呼吸机后未再出现明显的中枢性通气不足，提示中枢性低通气为良性过程。随访至出院后1个月，患儿语言行为逐渐恢复，无睡眠呼吸暂停情况发生。随访期间，虽然临床症状均缓慢逐步缓解，但脑电图可持续存在慢波，血抗NMDAR抗体阳性者不易转阴，病程长，需要长期治疗，尤其糖皮质激素[18]和抗癫痫药物，血抗NMDAR抗体阴性者也会出现转阳情况，恢复期出现不能用其他疾病解释的精神和神经症状，可诊断复发[2]，需再次应用一线免疫治疗，依然有效。

儿童重症抗NMDAR脑炎多见于较大年龄女童，早期出现严重神经功能障碍和中枢性低通气呼吸衰竭等危重表现，呼吸机支持和反复一线免疫治疗有效。需重症监护、合并畸胎瘤和血清抗NMDAR抗体阳性似乎是高危因素，恢复缓慢，持续数年，缓解期仍可出现复发。通常预后良好。鉴于本组病例数量少，病程和随访时间短，长期预后仍需进一步总结观察。

[1]Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG, et al. Anti-NMDA-receptor encephalitis: case series and analysis of the effects of antibodies [J]. Lancet Neurol, 2008, 7(12): 1091-1098.

[2]Dalmau J, Lancaster E, Martinez-Hernandez E, et al. Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis [J]. Lancet Neurol, 2011, 10(1): 63-74.

[3]Titulaer MJ, Mccracken L, Gabilondo I, et al. Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis: an observational cohort study [J]. Lancet Neurol, 2013, 12(2): 157-165.

[4]Dalmau J, Tüzün E, Wu HY, et al. Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma [J]. Ann Neurol, 2007, 1(1): 25-36.

[5]Florance-Ryan N, Dalmau J. Update on anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis in children and adolescents [J]. Curr Opin Pediatr, 2010, 2(6): 739-744.

[6]Armangue T, Titulaer MJ, Málaga I, et al. Pediatric anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis-clinical analysis and novel fi ndings in a series of 20 patients [J]. J Pediatr, 2013, 162(4): 850-856.

[7]Graus F, Titulaer MJ, Balu R, et al. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis [J]. Lancet Neurol, 2016, 15 (4): 391-404.

[8]袁晶, 彭斌, 关鸿志, 等. 重症抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎35例免疫治疗分析[J].中华医学杂志, 2016, 96(13): 1035-1039.

[9]Scheer S, John RM. Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis in children and adolescents [J]. J Pediatr Health Care, 2016, 30(4): 347-358.

[10]Peery HE, Day GS, Dunn S, et a1. Anti-NMDA receptorencephalitis. The disorder, the diagnosis and the immunobiology [J]. Autoimmun Rev, 2012, 1(12): 863-872.

[11]Pollak TA, McCormack R, Peakman M, et al. Prevalence of anti-N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antibodies in patients with schizophrenia and related psychoses: a systematic review and meta-analysis [J]. Psychol Med, 2014, 4(12): 2475-2487.

[12]Luca N, Daengsuwan T, Dalmau J, et a1. Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis: a newly recognized inflammatory brain disease in children [J]. Arthritis Rheum, 2011, 63(8): 2516-2522.

[13]Herigstad M, Hayen A, Wiech K, et al. Dyspnoea and the brain [J]. Respir Med, 2011, 105(6): 809-817.

[14]Gresa-Arribas N, Titulaer MJ, Torrents A, et al. Antibody titres at diagnosis and during follow-up of anti-NMDA receptor encephalitis: a retrospective study [J]. Lancet Neurol, 2014, 13(2): 167-177.

[15]Titulaer MJ, Höftberger R, Iizuka T, Overlapping demyelinating syndromes and anti–N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis [J]. Ann Neurol, 2014, 75(3): 411-428.

[16]Lagarde S, Lepine A, Caietta E, et al. Cerebral 18FluoroDeoxy-Glucose Positron Emission Tomography in paediatric anti N-methyl-d-aspartate receptorencephalitis: a case series [J]. Brain Dev, 2016 , 38(5): 461-470.

[17]Tatencloux S, Chretien P, Rogemond V, et al. Intrathecal treatment of anti-N-Methyl-D-aspartate receptor encephalitis in children [J]. Dev Med Child Neurol, 2015, 7(1): 95-99.

[18]DeSena AD, Greenberg BM, Graves D. Three phenotypes of anti-N-methyl-D-aspartate receptor antibody encephalitis in children: prevalence of symptoms and prognosis [J]. Pediatr Neurol, 2014, 1(4): 542-549.

[19]冯雪丹,胡永强,冯文良,等.抗NMDA受体脑炎45例特点和临床转归分析[J].脑与神经疾病杂志, 2016, 24(7): 425-429.

（本文编辑： 梁 华）

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Clinical characteristics of severe anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis in four children

SONG Liang1, WANG Yeqing2, WANG Gaoyan1, PAN Hua1, SONG Aiqin1
(1. Children's Medical Center, The Af fi liated Hospital of Qingdao University, Qingdao, 266555, Shandong, China; 2. Department of PICU, Beijing Children’s Hospital Af fi liated to Capital Medical University, Beijing 100045, China)

ObjectiveTo explore the clinical features and treatment strategy of severe anti-N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) encephalitis in children.MethodsThe clinical data and follow-up information of 4 children with severe anti-NMDAR encephalitis were retrospectively analyzed.ResultsFour patients (one male and 3 females) were 10 to 13 years old and one child had teratoma combined. In all patients symptoms at onset mainly were psychiatric syndrome and movement disorder, and then progressed to seizures, disturbance of consciousness and central hypoventilation respiratory failure in one month. The anti-NMDAR antibodies in cerebrospinal fluid were positive in all patients. The EEG showed focal or diffuse slow waves. The brain MRI showed no pathological changes at the diagnosis. The treatment included methylprednisolone and large doses of intravenous immunoglobulin (IVIG), ventilator for 5-95 days, and tracheotomy in 2 cases. One case died because of serious infection. In 21-27 months of the follow-up, one case had clinical recovery; 2 cases had the sustained use of immunosuppressive agents and anti-epileptic drugs and the clinical symptoms were signi fi cantly improved. The EEG and anti-NMDAR antibodies continued abnormal in the patient combined with teratoma. One patient relapsed.ConclusionsThe severe anti-NMDAR is more likely in older female children. The central hypoventilation respiratory failure occurs in the early course of the disease. Combination with tumor is high risk factor. Conventional hormone therapy and ventilator treatment is effective. The recovery is slow. It may be relapsed even one year later.

N-methyl-D-aspartate receptor; encephalitis; respiratory failure; child

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.06.012

2016-09-14）