经皮耳迷走神经刺激治疗脑病的现状与展望＊

俞裕天，荣培晶，朱兵

（中国中医科学院针灸研究所北京100700）

经皮耳迷走神经刺激治疗脑病的现状与展望＊

俞裕天，荣培晶＊＊，朱兵

（中国中医科学院针灸研究所北京100700）

基于中医耳针疗法、迷走神经刺激（Vagus Nerve Stimulation，VNS）和解剖学而研发的经皮耳迷走神经刺激（Transcutaneous Auricular VNS，taVNS）是中医药现代化的典型代表。taVNS无需手术，费用较低，几乎没有不良反应，并能保证与传统VNS有相近的功效。taVNS以自主神经功能调节为核心，开拓了外周神经-脑网络-机体功能整体调节的新原理，已在癫痫和抑郁症的治疗上取得了突破。taVNS的其他适应症有：意识障碍、自闭症、阿尔茨海默病等。taVNS技术的进一步完善，必将造福更广泛的患者群。

经皮耳迷走神经刺激迷走神经刺激癫痫抑郁症脑类疾病功能连接默认模式网络

耳针疗法起源于古代中国，是中医针灸的重要组成部分。出土帛书《阴阳十一脉灸经甲本》记载了一条经脉叫耳脉：“耳脉，起于手背，出臂外两骨之间，下廉，入耳中”。《灵枢·口问第二十八》中也论述了耳与经脉的关系：“耳者，宗脉之所聚也”。元代《卫生宝鉴》认为：“五脏六腑，十二经脉，有络于耳者”。笔者多年的耳穴研究发现：耳甲区是哺乳类动物体表唯一有迷走神经传入纤维分布的区域，即迷走神经耳支是可到达中枢神经系统的一条周围通路，且耳廓的迷走神经分布区域具有与各内脏对应的体表代表区[1-3]（图1）。迷走神经是第X对脑神经，是12对脑神经中最长的一条，分布也最广泛，能影响包括脑在内的多个内脏器官（图2）。中医耳针理论与西医观点不谋而合。

1 迷走神经刺激的发展历史

迷走神经传入纤维可以通过孤束核（Nucleus of Tractus Solitary，NTS）投射到下丘脑、杏仁核和前脑，并通过延髓网状结构投射到其他皮层区域（图3）[4-6]。机制研究发现：传统VNS可以通过NTS传递到蓝斑（Locus Coeruleus，LC），引起LC释放去甲肾上腺素（Norepinephrine，NE），从而非直接地导致中缝背核（Dorsal Raphe Nucleus，DRN）释放五羟色胺（5-Hydroxytryptamine，5-HT）影响大脑，调节焦虑或抑郁情绪及癫痫发作；另外，VNS通过NTS能非直接地增加γ-氨基丁酸（γ-Gminobutyric Acid，GABA）传输，同时降低谷氨酸（Glutamic Acid，Glu）传输，故能降低边缘叶运动性癫痫发作频率和减轻抑郁的症状[6,7]。此外，迷走神经髓鞘包含A和B类和无髓鞘的C类纤维，从内脏传输感觉信息[7]；迷走神经也调节着许多内脏的反射，包括压力感受器反应、咳嗽、呕吐、吞咽等，且会影响食欲，和血糖、血压和血量的动态平衡。

1938年，Percival Bailey刺激猫的近端迷走神经，发现了大脑皮层的脑电图（Electroencephalogram，EEG）变化[8]。50年后，神经生理学家Jacob Zabara研发出他的迷走神经刺激器，减少了Strychnine所致狗的癫痫发作[9]。他的工作在应用于其他物种，包括猴子[10]和大鼠[11,12]，都同样有效。1988年开始的一项前瞻性研究，共有9位患者参与试验，其中2位患者在1年内都没有癫痫发作[13,14]。1997年，Food and Drug Administration（FDA）通过VNS可用于治疗癫痫[15]；2005年，FDA又通过了VNS可用于治疗难治性抑郁症[16]；时至今日，在美国，约有超过6万名患者植入了VNS设备[17，18]。

VNS直接和间接地通过慢性间歇性重复电刺激迷走神经可以调制皮质下和皮质的脑功能。即便VNS只被FDA批准用于难治性癫痫与抑郁症，但VNS也正被用于更广泛的疾病研究，包括阿尔茨海默病、偏头痛、多发性硬化症和进食障碍等[19]。

然而，传统的VNS需要手术，手术的难度较大，术后需长期携带仪器，有感染的风险；除此之外，未知的副作用和高昂的价格，都阻碍了它在更广泛人群中的应用。

图1 迷走神经耳支及其在耳甲腔中的耳穴分布区域

图2 迷走神经影响脑在内的多个内脏器官

图3 迷走神经刺激通过孤束核投射到多个脑区

2 经皮耳迷走神经刺激的发展

经皮电刺激迷走神经耳支的这些神经纤维，能够调控中枢神经系统。因此，电针耳甲（Auricular Concha Eletro-Acupuncture，ACEA）或taVNS应能起到与传统的VNS相近的效果。通过前期研究发现taVNS在癫痫和抑郁症的缓解上，机制与传统的VNS相似，疗效也接近[20-23]。

而且，这种基于中医耳针疗法、VNS和解剖学而研发的taVNS为经皮电刺激，无需手术，没有术后感染的风险，更经济实惠。这一切都让taVNS充满了魅力[24]。耶鲁大学医学院精神病学系主任John H.Krystal在Biological Psychiatry发表述评称赞taVNS：“经皮刺激让这种疗法更容易被患者接受，同时也保持了与传统VNS相同的效应”。taVNS以自主神经功能调节为核心，开拓了外周神经-脑网络-机体功能整体调节的新原理，已在癫痫和抑郁症的治疗上取得了突破。

3 经皮耳迷走神经刺激治疗癫痫和抑郁症的进展

3.1 经皮耳迷走神经刺激治疗癫痫

19世纪末，美国神经生物学家Corning[25]首次提出了VNS的思想。而到了1985年，Zabara[26]研究了迷走神经的解剖学和其他相关文献后首次提出：VNS是癫痫的潜在治疗手段。他的工作应用于动物实验，包括猴子[10]和大鼠[11,12]，效果都较好。1988年，Dean和Penry首次在癫痫患者上置入了迷走神经刺激仪，并且取得了较好的效果，其中2位患者在1年内都没有癫痫发作过[13,14]。在1997年FDA通过VNS治疗难治性癫痫后的20年期间，这种方法被许多国家的越来越多患者所应用。

笔者从2008年开始的一项多中心RCT临床研究表明，taVNS治疗144例癫痫疗效确切，能明显降低癫痫的发作频率，与对照组比较有显著性差异[22，23]。据此推论：taVNS与VNS作用相似，能抑制癫痫的发作，是一种安全、有效、经济和广泛适用的治疗难治性癫痫的方法。

动物实验也印证了这个结论[27]。一般来讲，NTS细胞放电频率减少时，动物癫痫发作；NTS细胞放电频率增多时，则可抑制癫痫的发作。VNS与taVNS均能有效增加NTS细胞放电，且两组间无显著差异；但与对照组tnVNS（n=none）比较，差异明显；提示：taVNS与VNS一样，通过增加NTS细胞放电而抑制了癫痫的发作。

3.2 经皮耳迷走神经刺激治疗抑郁症

抑郁症的高发病率、高致残率，使其成为了“中国脑计划”关注的神经精神疾病之首[28]。有很大一部分人对现有的抗抑郁治疗不敏感，高达20%-40%的患者在首次应用抗抑郁药物时没有显著的临床改善。VNS为难治性抑郁症（Treatment-Resistant Depression，TRD）的治疗提供了一种新的途径[29,30]。因此，利用taVNS治疗抑郁症也是一种非常有前途的手段。

在一项非随机对照临床试验中[31]，我们收集了160例轻度至中度抑郁症的志愿者，第一组患者（n=91）仅接受taVNS治疗12周，第二组患者（n=69）先接受4周的tnVNS治疗，然后又接受8周的taVNS治疗；研究结果表明taVNS是一种安全且成本低的轻度至中度抑郁症的治疗方法。在另一项非随机对照临床试验中[21]，与tnVNS组相比，taVNS组汉密尔顿抑郁量表评分显著降低，与fMRI成像的脑功能连接有明显的相关。总体而言，taVNS可以调制中度至重度抑郁患者脑功能连接（Functional Connectivity，FC）的默认模式网络（Default Mode Network，DMN）。

动物实验中，我们也发现了taVNS的抗抑郁效果。在常规的抑郁症模型大鼠中，我们发现taVNS改善CUMS大鼠抑郁样行为或是通过调节下丘脑-垂体-肾上腺轴（Hypothalamic-Pituitary-Adrenal axis，HPA轴）来实现[32]。在转基因大鼠模型中，我们发现taVNS能缓解Zucker糖尿病大鼠（Zucker Diabetic Fatty rats，ZDF）抑郁样行为，可能是通过触发其褪黑素的分泌来实现的[33]。

4 经皮耳迷走神经刺激在更多脑病中的探索与展望

4.1 意识障碍

急救和重症医疗技术的发展，使得重症缺血缺氧性脑病和颅脑损伤患者的存活率大大提高，不过，越来越多这样的患者归为意识障碍（DisordersofConsciousness，DOC）。中国每年新增DOC患者超过10万，年医疗开支达300-500亿元，带来的社会、经济和伦理学问题日渐凸显。

目前，最常用的唤醒DOC患者的神经刺激技术为深部脑刺激（Deep Brain Stimulation，DBS）和脊髓电刺激（Spinal Cord Stimulation，SCS）。虽然，这两种方法有一定的治疗效果，但是，它们也有很多的限制。比如，DBS必须进行开颅手术，很可能会导致颅内出血或感染。另外，这些技术的复杂性及其高昂的费用，都限制了它们的临床应用。

2013年，一项前瞻性研究结果显示，VNS可以改善重度颅脑损伤后遗症。这项从FDA获得实验器械豁免（Investigational Device Exemption，IDE）许可证的研究，将是确定VNS能改善重度颅脑损伤后意识障碍的第一步[34]。

笔者发表了[35]关于全球第一例运用taVNS治疗的植物状态（VS）患者的研究报道。这名患者是因心肺骤停造成的缺血缺氧性脑病而导致的意识障碍。这样的患者自然苏醒可能性极低[36]。在家属签署知情同意书后，我们对患者进行了一个月的taVNS治疗。患者的Coma Recovery Scale-Revised（CRS-R）量表评分从6分提升至13分，诊断从植物状态改变为微意识状态，出现了可重复性遵嘱运动。fMRI结果提示：患者丘脑（在觉醒和意识中起至关重要作用）、后扣带/楔前叶（自我意识的信息处理枢纽）、脑默认模式网络（在觉醒中起关键作用）等均被taVNS显著激活，这可能是患者脑功能得以改善的主要原因。

该论文的发表极大地激励了我们更进一步用taVNS的方式治疗更多的DOC患者，探索taVNS起效的具体机制，为其临床应用提供扎实的理论依据。

4.2 自闭症

自闭谱系障碍（Autism Spectrum Disorder，ASD），又称为自闭症，是一种大脑发育障碍所导致的先天精神疾患[37]。自闭症的核心症状被总结为三联征：①社会交流障碍；②语言交流障碍；③重复刻板行为[38]。自闭症的患病率年年攀升，使其成为了“中国脑计划”重点关注的神经发育疾病之一[28]。自闭症也是一种经济花费极为昂贵的疾病，2014年统计澳大利亚中等家庭的自闭症患者年均花费34 900澳元[39]，而美国的自闭症患者人均总消耗多达240万美元[40]。

虽然，大多数研究人员怀疑自闭症是由基因控制，但是，自闭症相关的基因缺陷的机制至今未被揭示，故也就未能给出合理有效的治疗方案。除基因缺陷观点外，自闭症也被认为是脑功能连接的异常。

由于自闭症患儿常常合并顽固性癫痫，因此，传统的VNS早已在他们身上应用。大部分临床研究的结果都肯定了VNS对自闭症患儿的积极作用[41-43]。但是，VNS的缺点依然限制了它的广泛应用。

以下4点可支持taVNS对ASD的治疗是极有前景的[44]：①社会交流障碍和重复刻板行为是ASD患者从幼年到成年的两个核心症状。迷走神经是调节自主神经系统、社会情感功能和适应性行为的关键。研究发现，在顽固性癫痫和ASD患者中，VNS可能具有与癫痫控制无关的积极社会情感效应[41,42,45,46]。②研究表明，在额叶、颞叶、顶叶皮层和皮质下结构（丘脑、杏仁核和海马）内和它们之间的异常功能连接参与ASD的社会功能障碍和重复刻板行为[47]。VNS可以调节皮质和皮质下（特别是杏仁核和丘脑）功能，这可能会恢复ASD患者的一些被干扰的脑功能[48,49]。③在ASD患者中，经常出现免疫功能异常的现象[50]。研究表明，tVNS可下调IL-1β、IL-8、TNF、趋化因子、巨噬细胞炎症蛋白MIP-1α、MCP-1的释放，是一种有效的非药物抗炎治疗手段[51]。④taVNS可以治疗ASD的合并症，如癫痫[52]和抑郁症[21,31]。此外，研究表明：ASD、癫痫和抑郁症的发病机制可能有所重叠[53]，taVNS可能对这3种疾病的共同途径有治疗作用[21,54]。

由于taVNS与VNS通路和效果均近似，能有效调节脑DMN的FC，而且taVNS又没有VNS的缺点，我们认为taVNS很可能会成为一种全新的自闭症疗法，可以有效改善自闭症患儿的核心症状，并且能大大缩减治疗费用，减轻家庭和社会的经济负担。

4.3 阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）是一种对记忆和认知有进行性、破坏性损伤的疾病。据统计，AD是65岁以上老年人痴呆的最常见原因，65岁以上的老年人中1/10患有AD，而85岁以上的老年人，几乎一半都受其影响[55]。随着人口老龄化的加速，因AD引起失能的老年人逐年增多，已对社会和家庭造成了沉重的负担。“中国脑计划”也正在重点关注这种脑病[28]。然而，当前的药物疗法对AD均未有实效，虽可减缓AD的进程，但依旧无法逆转AD。

一些证据已证实了VNS对AD有效。一个小样本的临床试验，用VNS治疗10例AD患者，在前6个月的治疗期间，患者的认知功能得到了明显改善[56]。另一项小样本的临床试验也观察到仪器植入2周后，所有患者的注意力得到了显著提升；有3例存在语言障碍的患者，在3个月后明显好转[57]。

根据taVNS的多种优势，将使其比VNS更好地帮助AD患者及其家庭，这也能减轻该疾病对社会的压力。

4.4 其他

VNS在偏头痛[58,59]、多发性硬化[60]等脑病上均展现出良好的疗效；taVNS在这些疾病亦应有一席之地。除此之外，由于taVNS的特殊优势—即通过经皮刺激外周神经而能影响整个中枢神经系统，特别是一些深部的脑区。我们认为taVNS或许也能改善帕金森病（Parkinson's Disease，PD）的相关症状，为患者开颅手术植入DBS仪器前，提供一条全新的出路。在今后，我们需要进一步开展taVNS的更多应用研究。

5 经皮耳迷走神经刺激反馈调节的开发

在我们多年应用taVNS的研究过程中，我们也逐渐发现了taVNS的不足：即缺乏一套反馈调节体系。近年来，随着自主神经定量评估及脑功能定量评估技术的逐渐成熟，建立在特定神经功能状态下启动taVNS的策略，将非常符合“精准医疗”的宗旨。比如癫痫发作前，提前系统地监测到脑电的异样，随即启动taVNS，将阻止一次癫痫发作。我们也将一如既往地完善taVNS技术和仪器。

6 小结

从癫痫到抑郁症，再到意识障碍，taVNS一路走来，取得了多个重大突破。因为其安全、无创、操作简便等特点，在临床上具有很好的发展和推广前景。我们将会努力地探索taVNS更多的适应症，并为这些适应症提供可靠的理论基础和数据支撑。我们也将研发适用于不同病种的taVNS新技术和新仪器，造福更广大的患者群，为中医药现代化事业贡献力量。

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Present Situation and Prospect of TranscutaneousAuricular Vagus Nerve Stimulation in Encephalopathy Treatment

Yu Yutian,Rong Peijing,Zhu Bing
(Institute of Acupuncture and Moxibustion,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100700,China)

The transcutaneous auricular vagus nerve stimulation(taVNS)was researched and developed based on traditional Chinese medicine(TCM)auricular acupuncture(AA),vagus nerve stimulation(VNS)and anatomy.It is a typical representative of TCM modernization.Meanwhile,taVNS does not require surgery,with low cost,and has almost no side effects.Most importantly,it ensures a comparable efficiency as the classic VNS.The taVNS regulates the autonomic neural function as its core,opens up a new principle of“peripheral nerve-brain network-body function”, and has made breakthroughs in the treatment of epilepsy and depression.Other indications of taVNS contain disorders of consciousness(DOC),autism spectrum disorder(ASD),Alzheimer’s disease(AD),and etc.The further improvement of taVNS technique will definitely benefit a wider range of patients.

Transcutaneous auricular vagus nerve stimulation,vagus nerve stimulation,epilepsy,depression,encephalopathy,functional connectivity,default mode network

10.11842/wst.2017.03.013

R245.3

A

（责任编辑：王慧慧，责任译审：王晶）

2017-02-06

修回日期：2017-02-06

＊北京市科委国家重大研发计划（Z161100002616003）：基于耳甲-迷走神经联系治疗抑郁症可穿戴设备从基础到临床研究，负责人：荣培晶；中德科学中心中德科学基金（GZ1236）：Purine signaling in depression and antidepressant effect of transcutaneous auricular vagus electroacupuncture，负责人：荣培晶；国家自然科学基金委面上项目（81473780）：耳甲-迷走神经刺激治疗失眠的临床及机制研究，负责人：荣培晶；中国博士后科学基金会（2016M590185）：基于1H-NMR代谢组学研究耳甲迷走神经刺激的抗抑郁机制，负责人：俞裕天；财政部中央级公益性科研院所基本科研业务费专项资金（ZZ16012）：电针耳甲对意识障碍患者脑功能促进作用研究，负责人：俞裕天；北京市自然科学基金委重点项目（ZG105）：耳甲-迷走神经联系与耳针治疗抑郁症：从基础到临床，负责人：荣培晶。

＊＊通讯作者：荣培晶，博士，研究员，主要研究方向：针刺机理的研究。