针刺对卒中后抑郁大鼠行为学及海马区神经递质的影响

肖伟,章显宝,王震,汪燕,郭晓利,何玲



针刺对卒中后抑郁大鼠行为学及海马区神经递质的影响

肖伟,章显宝,王震,汪燕,郭晓利,何玲

(安徽中医药大学第二附属医院,合肥 230061)

目的 观察解郁安神针法对卒中后抑郁大鼠行为学及神经递质的影响。方法 将大鼠随机分为正常组、模型组、药物组、针刺组,每组20只。采用大脑中动脉闭塞和慢性不可预见性温和性应激法复合制备卒中后抑郁模型。药物组予以氟西汀2 mg/kg灌胃,针刺组选取百会、风府、神门、太冲穴,留针20 min,其间行针1次,每日1次,7 d为1个疗程,共3个疗程,疗程间休息1 d。观察大鼠行为学及脑海马区神经递质五羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)、乙酰胆碱(Ach)、g-氨基丁酸(g-GABA)、谷氨酸(Glu)的变化。结果 干预后第15天、22天,与模型组比较,药物组、针刺组Zea Longa评分降低(＜0.01,＜0.05)。干预后第7天、15天、22天,与模型组比较,药物组、针刺组糖水消耗升高(＜0.01)。与干预前比较,干预后第7天、15天、22天药物组和针刺组糖水消耗、敞箱水平运动、垂直运动升高(＜0.01,＜0.05);与正常组比较,模型组大鼠脑海马区5-HT、NE、Ach、g-GABA、Glu含量明显降低(＜0.01),与模型组比较,针刺组大鼠脑海马区5-HT、NE、Ach、g-GABA、Glu含量明显升高(＜0.01,＜0.05)。结论 解郁安神针法能明显改善卒中后抑郁大鼠行为学变化,其机制可能与调节大鼠神经递质5-HT、NE、Ach、g-GABA、Glu表达有关。

卒中;抑郁症;针刺;解郁安神针法;行为学;神经递质;大鼠

卒中后抑郁(PSD)不仅直接影响患者的神经功能康复与生活质量,增加脑卒中的致残率及死亡率,并且给患者家庭及社会带来沉重负担[1-3]。国内流行病学研究发现,我国PSD发病率为20%～50%[1],且以轻、中度抑郁多见[4-6]。PSD发病机制复杂,其中单胺类神经递质在PSD中发挥重要作用[7-9]。单胺类神经递质与情感、睡眠、警觉、记忆、食欲和性功能等均有密切关系,其水平或功能的下降,是抑郁症发病的生物学基础[10-12]。随着生物医学模式向生物-心理-社会医学模式的转换,卒中后抑郁及卒中后抗抑郁治疗备受重视。近年来,大量关于针灸治疗PSD的临床随机对照试验及基础实验研究均取得一定疗效[13-15]。临床研究发现[16-19],针刺治疗卒中后抑郁具有良好的疗效,且副反应小,证明中医针灸治疗脑血管疾病的优势。针刺治疗PSD的基础实验研究目前尚不多见,在现有的文献报道中还存在很多不足。有关针刺治疗PSD与其他类神经递质研究尚缺乏,因此,本实验通过观察PSD大鼠神经功能缺损评分、大鼠行为学,采用高效液相色谱法测定脑海马区单胺类神经递质五羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)、乙酰胆碱(Ach)、g-氨基丁酸(g-GABA)、谷氨酸(Glu)的含量变化,深入研究针刺干预PSD的作用机制。为临床针刺治疗PSD提供科学依据。

1 材料与方法

1.1 实验材料

1.1.1 实验动物

SPF级雄性SD大鼠120只,体重200～250 g,由安徽医科大学实验动物中心提供[实验动物许可证号为XCXK(皖)2011-002],室温20～25℃,相对湿度40%～70%,昼夜明暗交替时间12/12 h,适应性饲养1星期进行实验。

1.1.2 实验仪器

不锈钢针灸针(0.20 mm×13 mm),苏州医疗用品厂有限公司生产;敞箱为木制无盖箱(100 cm×100 cm×50 cm),北京友诚嘉业生物科技有限公司生产。双极电凝器,上海Fisher实验器材有限公司生产。

1.1.3 药品与试剂

5-HT、NE、Ach、g-GABA、Glu标准品由Sigma公司提供。盐酸氟西汀胶囊,由苏州制药有限公司提供,批号为国药准字J20080016。

1.2 实验方法

1.2.1 卒中大鼠模型复制

参照孙奕等[20-21]大脑中动脉线栓阻塞法模型(MCAO),造模大鼠术前禁食12 h。10%水合氯醛(0.35 mL/l00 g)经腹腔注射麻醉;颈部正中切开皮肤以及浅筋膜,在手术显微镜下暴露并分离右侧颈总动脉、颈外动脉、颈内动脉及其分支翼腭动脉;夹闭颈总动脉和颈内动脉,并在颈内动脉近心端穿缝线1根备用;结扎颈外动脉,并将颈外动脉远端及腭动脉用电凝器电凝后,在颈总动脉分叉部剪一小缺口,将直径为0.25 mm的碳素鱼线插入,轻推栓线尾端经颈内动脉入颅,插入栓线长度约为18～20 mm,栓线将阻断进入大脑中动脉的血流,引起局灶性脑缺血改变;结扎颈内动脉备线,取掉微动脉夹;消毒棉球清洁手术野,逐层缝合;腹腔注射青霉素4万U,预防术后感染。

1.2.2 卒中后抑郁模型复制

采用慢性不可预知性应激抑郁症(CUMS)模型, MCAO模型大鼠在清醒后第7天,相继给予慢性温和不可预测应激处理,制备卒中伴抑郁的复合模型。参照Willner等方法[22],将动物予以夹尾1 min、禁水24 h、禁食24 h、束缚5 min、昼夜颠倒24 h、足底电击(30 min,1 mA,持续1 s,平均1次/min)、4℃冰水游泳5 min7种刺激方法。每天不同时间随机采取一种的频率交替刺激大鼠24 h,连续3星期。

1.2.3 实验分组及干预方法

PSD模型复制后大鼠适应性饲养1星期,后行敞箱实验进行初筛,选取得分在30～120分之间的大鼠80只,根据得分利用随机数字表随机将大鼠分为正常组、模型组、药物组、针刺组,每组20只。模型组造模成功后不予任何处理,正常饲养;药物组予以氟西汀2 mg/kg溶入生理盐水灌胃,每日1次,7 d为1个疗程,共3个疗程,疗程间休息1 d;针刺组造模后参照《实验针灸学》大鼠穴位定位方法进行取穴,选取百会、风府、神门、太冲,选用华佗牌0.20 mm×13 mm不锈钢毫针,百会穴斜刺进针,其余穴位均垂直进针,进针深度约2 mm,轻度捻转,留针20 min,其间行针1次,每日1次,7 d为1个疗程,共3个疗程,疗程之间休息1 d,针刺干预结束后为第24天。

1.2.4 大鼠神经功能缺损评分观测

参考Longa评分方法[23]。0分为无神经功能损伤症状;1分为提尾离地时,大鼠对侧前爪不能完全伸直; 2分为右前肢阻力减小,行走偏右侧,向右侧转圈;3分为向右侧倾倒,不能行走;4分为意识丧失,不能自发行走。评定时间在PSD模型建立前以及开始治疗后第7、15、22天。

1.2.5 大鼠行为学观察

糖水消耗实验[24],模拟PSD抑郁症状即兴趣感下降。大鼠予10 g/L蔗糖水饮用,24 h后计算并记录糖水消耗量。计算大鼠的糖水消耗比例,糖水消耗比例=糖水消耗量/总液体消耗量。评定时间为治疗干预前以及开始治疗后第7、15、22天。敞箱实验[25],分为水平活动、垂直活动。水平活动主要反映大鼠的活动度,垂直活动则反映大鼠对新环境的好奇程度。每次放入1只大鼠在正中格中,观察大鼠在中央格内停留的时间、方格间穿行次数、竖起次数。记录大鼠在5 min内的水平与垂直活动次数。评定时间在PSD模型建立前以及开始治疗后第7、15、22天。

1.2.6 大鼠脑海马区神经递质测定

针刺干预结束后,各组大鼠快速取出大脑在冰盘上剥离脑组织,剪取脑海马区,脑海马区加入二羟基苯甲酸,冰浴超声匀浆30 s,15000 r/min低温4℃离心15 min,将上清液采用高效液相色谱法测定单胺类神经递质5-HT、NE、Ach、g-GABA、Glu的含量变化。

1.3 统计学方法

采用SPSS18.0统计软件包分析。数据资料用均数±标准差表示,所有研究数据均采用独立样本正态性检验,组间比较采用单因素方差分析,组内比较采用独立样本检验。以＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组大鼠神经行为学评分的变化

干预前,模型组、药物组、针刺组大鼠Zea Longa神经行为学评分较正常组显著降低(＜0.01),模型组与药物组、针刺组之间比较无明显统计学差异(＞0.05)。干预后第7天,与模型组比较,药物组和针刺组Zea Longa评分降低,但无统计学意义(＞0.05)。干预后第15天、22天,与模型组比较,药物组、针刺组Zea Longa评分显著降低,差异有统计学意义(＜0.01,＜0.05)。详见表1。

表1 各组大鼠神经行为学评分比较 (±s,分)

表1 各组大鼠神经行为学评分比较 (±s,分)

组别n干预前干预后 第7天第15天第22天 正常组200.00±0.000.00±0.000.00±0.000.00±0.00 模型组203.06±1.281) 2.98±1.351)3.03±1.211)3.08±1.19 药物组202.97±1.171) 2.80±1.091)2.21±1.071)2)4)1.09±0.961)3)5) 针刺组203.05±1.041) 2.84±1.151)2.36±1.191)2)4)2.15±1.121)3)5)

注:与正常组比较1)＜0.01;与模型组比较2)＜0.05,3)＜0.01;与干预前比较4)＜0.05,5)＜0.01

2.2 各组大鼠糖水消耗比较

干预治疗前,模型组、药物组、针刺组大鼠糖水消耗较正常组显著降低(＜0.01)。干预后第7天、15天、22天,与模型组比较,药物组、针刺组糖水消耗显著升高(＜0.01)。与干预前比较,干预后第7天、15天、22天药物组和针刺组糖水消耗升高(＜0.01,＜0.05)。详见表2。

2.3 各组大鼠水平运动比较

干预治疗前,模型组、药物组、针刺组大鼠敞箱水平运动、垂直运动较正常组显著降低(＜0.01)。干预后第7天、15天、22天,与模型组比较,药物组和针刺组敞箱水平运动、垂直运动升高(＜0.01,＜0.05)。与干预前比较,干预后第7天、15天、22天药物组和针刺组敞箱水平运动、垂直运动升高(＜0.01,＜ 0.05)。详见表3、表4。

2.4 各组大鼠脑海马区神经递质含量比较

与正常组比较,模型组大鼠脑海马区5-HT、NE、Ach、g-GABA、Glu含量显著降低(＜0.01),与模型组比较,针刺组大鼠脑海马区5-HT、NE、Ach、g-GABA、Glu含量升高(＜0.01,＜0.05),详见表5。

表2 各组大鼠糖水消耗比较 (±s,%)

表2 各组大鼠糖水消耗比较 (±s,%)

组别n干预前干预后 第7天第15天第22天 正常组2085.56±25.0686.35±20.3786.71±21.3787.43±26.64 模型组2062.75±19.411)60.47±14.871)58.27±15.341)56.71±16.711) 药物组2063.37±18.561)67.13±19.481)2)3)71.38±13.232)4)70.78±20.782)4) 针刺组2062.16±17.431)69.87±15.361)2)3)72.27±17.472)4)73.26±16.452)4)

注:与正常组比较1)＜0.01;与模型组比较2)＜0.05;与干预前比较3)＜0.05,4)＜0.01

表3 各组大鼠水平运动比较 (±s,次/5 min)

表3 各组大鼠水平运动比较 (±s,次/5 min)

组别n干预前干预后 第7天第15天第22天 正常组2043.67±14.6442.68±12.1443.74±16.6144.93±14.31 模型组2022.08±8.311)21.74±10.611)20.31±9.301)23.12±10.741) 药物组2023.15±10.371)25.64±13.771)2)4)32.67±18.453)5)36.74±11.643)5) 针刺组2022.67±11.061)26.72±10.671)2)4)33.76±16.373)5)36.46±17.493)5)

注:与正常组比较1)＜0.01;与模型组比较2)＜0.05,3)＜0.01;与干预前比较4)＜0.05,5)＜0.01

表4 各组大鼠垂直运动比较 (±s,次/5 min)

表4 各组大鼠垂直运动比较 (±s,次/5 min)

组别n干预前干预后 第7天第15天第22天 正常组2015.20±5.2314.34±4.7515.31±5.3116.73±6.54 模型组207.13±3.231)8.73±3.241)8.24±3.251)7.47±3.451) 药物组208.17±4.081)11.38±5.912)4)12.53±5.033)5)12.02±6.033)5) 针刺组207.79±3.161)10.47±3.692)4)13.95±6.103)5)13.14±5.523)5)

注:与正常组比较1)＜0.01;与模型组比较2)＜0.05,3)＜0.01;与干预前比较4)＜0.05,5)＜0.01

表5 各组大鼠脑海马区神经递质含量比较 (±s,ng/mL)

表5 各组大鼠脑海马区神经递质含量比较 (±s,ng/mL)

组别n5-HTNEAchg-GABAGlu 正常组20180.86±39.3898.16±25.3115.48±3.057.78±3.487.62±2.39 模型组2097.25±28.481)54.51±15.871)8.86±2.641)4.97±1.631)4.48±1.241) 药物组20142.24±24.693)86.67±26.693)12.12±3.453)6.12±2.342)6.68±2.872) 针刺组20138.74±36.473)84.21±18.283)13.05±4.063)6.07±2.872)6.57±2.672)

注:与正常组比较1)＜0.01;与模型组比较2)＜0.05,3)＜0.01

3 讨论

卒中后抑郁成为影响患者功能恢复和卒中复发的独立危险因素[26-28]。PSD属于中医学“郁证”“脏燥”等范畴[29-31]。气郁生湿,湿郁生痰,痰浊内停,神失调摄当为卒中后抑郁症的主要病因[32-33]。中医病机以情志不舒、气机郁滞为主。气机郁滞、痰瘀互结耗伤气血津液,使脑神失养,神失所藏发为本病。治则以疏肝理气[34-35]。中医药疗法尤其是针灸治疗脑卒中后抑郁症疗效确切[36-37]。采用体针治疗PSD患者不仅可以治疗脑卒中所导致的一侧肢体功能的障碍,更可以平衡阴阳、补气养血、补虚泻实,以促进PSD患者精神心理障碍的恢复[38]。因此,在治疗中从痰立论,选取醒神解郁化痰之穴组方。

本研究采用大脑中动脉线栓阻塞法复合制备CUMS模型,建立脑PSD状态大鼠复合模型。研究结果显示,针刺干预后,与模型组比较,针刺组Zea Longa评分降低(＜0.01,＜0.05)。说明大鼠在手术麻醉清醒后出现了病灶对侧肢体轻度功能障碍。干预后第7天、15天、22天,与模型组比较,针刺组糖水消耗、敞箱水平运动、垂直运动升高(＜0.01)。与干预前比较,干预后第7天、15天、22天针刺组糖水消耗、敞箱水平运动、垂直运动升高(＜0.01,＜0.05)。结果表明针刺百会、风府、神门、太冲4穴对PSD模型大鼠的行为学改善有意义。

大脑皮质与人的情绪、抽象思维和高级神经活动相关,是脑内重要的情感整合中枢。“海马区”是大脑皮质的一个内褶区,在许多结构影像学和病理解剖学中发现,抑郁症患者会出现以海马区为主的边缘结构发生神经减退、体积萎缩等病理现象。在抑郁症发病的过程中,海马区的功能严重减退,重病者可出现体积明显减小的现象。抑郁症存在前额皮质的体积减小,前皮质的改变与抑郁症发生有关[39]。研究发现[40-42],5-HT、NE、Ach、g-GABA、Glu等单胺类神经递质作为具有广泛生物学活性的物质,在中枢神经系统参与许多生理反应,如睡眠、体温调节、精神活动、情绪反应等,广泛参与抑郁的发生。从本实验结果分析,与正常组比较,模型组大鼠脑海马区5-HT、NE、Ach、g-GABA、Glu含量明显降低。5-HT、NE都有神经纤维上行投射至海马,去甲肾上腺素能和5-HT能神经元胞体位于脑干,其轴突通过丘脑和基底神经节到达额叶皮质,病灶累及以上部位时,可影响区域内的5-HT和去甲肾上腺素能的神经通路,使NE和5-HT含量下降而导致抑郁。此研究结果与竺平晖[43]、聂皎等[44]研究相似。进一步研究发现,与模型组比较,针刺组大鼠脑海马区5-HT、NE、Ach、g-GABA、Glu含量明显升高,表明针刺对脑内神经递质有显著的调节作用,针刺对卒中后抑郁有着积极的预防和治疗作用,其相关机制与调节脑内单胺递质的含量相关。

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Effect of Acupuncture on Behaviors and Hippocampal Neurotransmitters in Rats with Post-strike Depression

230061,

Objective To investigate the effect of depression-relieving and mind-tranquilizing acupuncture on behaviors and hippocampal neurotransmitters in rats with post-strike depression. Method Rats were randomized to normal, model, medication and acupuncture groups, 20 rats each. A rat model of post-strike depression was made by middle cerebral artery occlusion and chronic unpredictable mild stress. The medication received an oral gavage of fluoxetine 2 mg/kg and the acupuncture group, acupuncture at points Baihui (GV20), Fengfu (GV6), Shenmen (HT7) and Taichong (LR3), 20 min retention of needles with one manipulation meanwhile, once daily, 7 days as one course of treatment, for a total of three courses with one day of rest between. Rat behaviors were observed and hippocampal neurotransmitters 5-hydroxytryptamine (5-HT), nonepinephrine (NE), acetylcholine (Ach),g-aminobutyric acid (g-GABA) and glutamic acid (Glu) were measured. Result The Zea Longa score was lower in the acupuncture group than in the model and medication groups at 15 and 22 days after intervention (＜0.01,＜0.05). Sugar water consumption increased in the acupuncture group compared with the model and medication groups at 7, 15 and 22 days after intervention (＜0.01). Sugar water consumption, open-box horizontal movement and vertical movement increased in the medication and acupuncture groups at 7, 15 and 22 days after intervention compare with before intervention (＜0.01,＜0.05). Hippocampal 5-HT, NE, Ach,g-GABA and Glu contents were significantly lower in the model group of rats than in the normal group (＜0.01) and were significantly higher in the acupuncture group of rats than in the model group (＜0.01,＜0.05). Conclusion Depression-relieving and mind-tranquilizing acupuncture can markedly improve behaviors in rats with post-strike depression. Its mechanism may be related to regulating rat neurotransmitters 5-HT, NE, Ach,g-GABA and Glu expressions.

Stroke; Depression; Acupuncture; Depression-relieving and mind-tranquilizing acupuncture; Behavioural science; Neurotransmitter; Rats

1005-0957(2017)06-0751-06

R2-03

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2017.06.0751

2016-12-30

国家自然科学基金面上项目(81273875)

肖伟(1961—),女,主任医师,硕士生导师,Email:xiaowei1216@sina.com