血清GRO-α水平和MRpro-ADM水平预测稳定期慢性阻塞性肺疾病患者急性加重和死亡风险的意义研究

汪群智，盛美玲，宋昱晨，赵美芳，郭 安

·专题研究·

血清GRO-α水平和MRpro-ADM水平预测稳定期慢性阻塞性肺疾病患者急性加重和死亡风险的意义研究

汪群智，盛美玲，宋昱晨，赵美芳，郭 安*

目的 评估血清生长调节致癌基因-α(GRO-α)、肾上腺髓质素前体中段肽(MRpro-ADM)水平预测稳定期慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者急性加重、死亡风险的意义，为临床早期识别、干预高危患者提供依据。方法 选取2016年1—2月在金华市人民医院呼吸内科门诊就诊或出院后随访的稳定期COPD患者160例作为研究对象，检测其血清GRO-α、MRpro-ADM水平，分别以检测值的中位数73.5 ng/L、0.69 nmol/L为界将所有患者分为GRO-α、MRpro-ADM高水平组和GRO-α、MRpro-ADM低水平组，2016年3月开始对所有患者随访12个月，记录入组到第一次急性加重时间、急性加重发生率、住院时间及病死率，最终共有153例患者完成随诊，7例失访。采用受试者工作特征曲线(ROC曲线)分析血清GRO-α、MRpro-ADM水平预测COPD患者急性加重、死亡风险的最佳截断值以及相应灵敏度和特异度。结果 GRO-α、MRpro-ADM高水平组COPD患者急性加重发生率、病死率高于GRO-α、MRpro-ADM低水平组，入组到第一次急性加重时间短于GRO-α、MRpro-ADM低水平组，住院时间长于GRO-α、MRpro-ADM低水平组(P<0.05)。血清GRO-α水平预测COPD急性加重风险的ROC曲线下面积为0.866〔95%可信区间(0.785，0.948)〕，最佳截断值为74.5 ng/L时灵敏度为93%，特异度为74%，Youden 指数为0.67；血清GRO-α水平预测COPD死亡风险的ROC曲线下面积为0.833〔95%可信区间(0.729，0.937)〕，最佳截断值为93.5 ng/L时灵敏度为94%，特异度为69%，Youden 指数为0.62。血清MRpro-ADM水平预测COPD急性加重风险的ROC曲线下面积为0.846〔95%可信区间(0.762，0.930)〕，最佳截断值为0.70 nmol/L时灵敏度为80%，特异度为78%，Youden指数为0.58；血清MRpro-ADM水平预测COPD死亡风险的ROC曲线下面积为0.871〔95%可信区间(0.770，0.973)〕，最佳截断值为0.81 nmol/L时灵敏度为69%，特异度为 89%，Youden指数为0.58。结论 血清GRO-α、MRpro-ADM水平可以作为预测稳定期COPD 患者急性加重、死亡风险的生物学指标。

肺疾病，慢性阻塞性；预测；生长调节致癌基因-α；肾上腺髓质素前体中段肽

汪群智，盛美玲，宋昱晨，等.血清GRO-α水平和MRpro-ADM水平预测稳定期慢性阻塞性肺疾病患者急性加重和死亡风险的意义研究[J].中国全科医学，2017，20(18)：2188-2192.[www.chinagp.net]

WANG Q Z,SHENG M L,SONG Y C,et al.Assessment of acute exacerbation and mortality risk in patients with stable COPD by serum GRO-α and MRpro-ADM[J].Chinese General Practice，2017，20(18)：2188-2192.

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是具有持续性气流受限特征并呈进行性发展的肺部及全身的非特异性炎性疾病，发病率高[1]，且患者容易出现反复的COPD急性加重(AECOPD)，从而引起呼吸道和全身症状恶化并增加病死率，因此，减少急性加重是COPD治疗的重要目标之一，但即使应用长效抗胆碱能药、长效β-受体激动剂和糖皮质激素联合治疗的患者仍每年发作1.4次的AECOPD[2]。故而，如果有客观的指标评估COPD病情，预测急性加重和死亡风险，则可提早发现高危患者，为临床早期干预提供依据。ANDELID等[3]发现COPD患者的血清生长调节致癌基因α(GRO-α)水平明显高于正常对照组。STOLZ等[4]在2008年首次报道了肾上腺髓质素前体中段肽(MRpro-ADM)对AECOPD的预后评估作用。基于此，本研究选取2016年1—2月在金华市人民医院呼吸内科门诊就诊或出院后随访的稳定期COPD患者作为研究对象，检测其血清GRO-α、MRpro-ADM水平，探讨血清GRO-α、MRpro-ADM水平预测稳定期COPD患者急性加重、死亡风险的意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1—2月在金华市人民医院呼吸内科门诊就诊或出院后随访的稳定期COPD患者160例作为研究对象。纳入标准：COPD的诊断符合GOLD指南诊断标准[1]，并排除其他肺部疾病，支气管舒张试验阴性；处于稳定期，近8周内咳嗽、咳痰、呼

本文创新点：

(1)关于生长调节致癌基因α(GRO-α)在慢性阻塞性肺疾病(COPD )发病机制中所起的作用，国外已有部分研究，本研究将其作为生物标志物评估COPD急性加重和死亡风险尚属首次。(2)国外已有学者证实肾上腺髓质素前体中段肽(MRpro-ADM)可作为独立预测因子预测COPD死亡，但对于稳定期COPD的急性加重风险预测价值尚不确切。

吸困难或喘息症状稳定，近4周内无上呼吸道感染史，近4周内未接受抗生素治疗或全身性使用糖皮质激素。排除标准：有其他严重肺部疾病如支气管哮喘、支气管扩张、肺部肿瘤、结核等；有严重心、脑、肝、肾、血管疾病，恶性肿瘤、血液系统疾病者(肺心病不包括在内)；有严重自身免疫系统疾病或使用免疫抑制剂者；不便交流患者和孕妇、哺乳期妇女等。

1.2 方法 检测所有患者外周血血清GRO-α、MRpro-ADM水平，以检测值的中位数为界将所有患者分为GRO-α高水平组和GRO-α低水平组、MRpro-ADM高水平组和MRpro-ADM低水平组，所有患者不中断目前的治疗，2016年3月开始对所有患者每月随诊1次，共随访12个月，随诊期间如出现急性加重症状如咳嗽、咳痰增多，呼吸困难加重等立即回院接受病情评估及治疗，记录入组到第一次急性加重时间、患者临床事件情况，包括急性加重发生率、住院时间及病死率，最终共有153例患者完成随诊，7例失访予以剔除。

2 结果

2.2 各组患者临床事件比较GRO-α、MRpro-ADM高水平组患者急性加重发生率、病死率高于GRO-α、MRpro-ADM低水平组，入组到第一次急性加重时间短于GRO-α、MRpro-ADM低水平组，住院时间长于GRO-α、MRpro-ADM低水平组，差异有统计学意义(P<0.05，见表1、表2)。

2.3 血清GRO-α、MRpro-ADM水平预测AECOPD、死亡风险的ROC曲线 血清GRO-α水平预测AECOPD风险的ROC曲线下面积为0.866〔95%可信区间(0.785，0.948)〕，最佳截断值为74.5ng/L时灵敏度为93%，特异度为74%，Youden指数为0.67(见图1)。血清GRO-α水平预测COPD死亡风险的ROC曲线下面积为0.833〔95%可信区间(0.729，0.937)〕，最佳截断值为93.5ng/L时灵敏度为94%，特异度为69%，Youden指数为0.62(见图2)。血清MRpro-ADM水平预测AECOPD风险的ROC曲线下面积为0.846〔95%可信区间(0.762，0.930)〕，最佳截断值为0.70nmol/L时灵敏度为80%，特异度为78%，Youden指数为0.58(见图3)。血清MRpro-ADM水平预测COPD死亡风险的ROC曲线下面积为0.871〔95%可信区间(0.770，0.973)〕，最佳截断值为0.81nmol/L时灵敏度为69%，特异度为 89%，Youden指数为0.58(见图4)。

表1GRO-α高水平组与GRO-α低水平组临床事件比较

Table1Clinicaldataofhigh-levelandlow-levelGRO-αgroupsduringthefollow-upperiod

组别例数入组到第一次急性加重时间(d)急性加重发生率〔n(%)〕住院时间(d)病死率〔n(%)〕GRO-α高水平组76125.3±100.955(72.4)15.9±12.814(18.4)GRO-α低水平组77178.3±89.119(24.7)11.3±5.52(2.6)t(χ2)值-2.03234.838a2.2348.607aP值0.046<0.0010.0280.003

注：a为χ2值；GRO-α=生长调节致癌基因α

表2 MRpro-ADM高水平组与MRpro-ADM低水平组临床事件比较

Table 2 Clinical data of high-level and low-level MRpro-ADM groups during the follow-up period

组别例数入组到第一次急性加重时间(d)急性加重发生率〔n(%)〕住院时间(d)病死率〔n(%)〕MRpro-ADM高水平组77123.7±96.461(79.2)15.3±11.913(16.9)MRpro-ADM低水平组76185.3±92.115(19.7)10.4±4.83(3.9)t(χ2)值-2.23854.137a2.6335.523aP值0.028<0.0010.0110.019

注：a为χ2值；MRpro-ADM=肾上腺髓质素前体中段肽

图1 血清GRO-α水平预测AECOPD风险的ROC曲线

Figure 1 ROC curve of serum GRO-α for predicting the risk of AECOPD in stable COPD patients during the follow-up period

图2 血清GRO-α水平预测COPD死亡风险的ROC曲线

Figure 2 ROC curve of serum GRO-α for predicting the risk of mortality in stable COPD patients during the follow-up period

图3 血清MRpro-ADM水平预测AECOPD风险的ROC曲线

Figure 3 ROC curve of serum MRpro-ADM for predicting the risk of AECOPD in stable COPD patients during the follow-up period

3 讨论

近年来，COPD患者管理中病情评估的地位越来越重要，目前主要采用肺功能分级、 COPD 评估测试评分(CAT评分)、呼吸困难指数评分、急性加重病史进行综合评估，将COPD分为 A、B、C、D 组临床特征的患者群[1]，但以上评估指标主观性较强，肺功能检查对患者的配合度要求很高，检查结果有很大出入，对真实病情评估有很大影响；而CAT评分、呼吸困难指数评分的临床主观性太强，难以客观反映真实情况，只有生物学标志物不受主观影响且检测方便，一个好的生物学标志物有助于量化疾病的严重程度、预测疾病预后、反映终点等。故而，引进客观的生物标志物作为评估COPD的指标意义重大。本研究发现，血清GRO-α、MRpro-ADM水平对于预测稳定期COPD患者急性加重、死亡风险具有较大意义。

图4 血清MRpro-ADM水平预测COPD死亡风险的ROC曲线

Figure 4 ROC curve of serum MRpro-ADM for predicting the risk of mortaltiy in stable COPD patients during the follow-up period

GRO-α属于 ELR-CXC族的趋化因子，是中性粒细胞的强力趋化因子之一，GRO-α参与机体的多种病理生理过程，有刺激正常上皮细胞、内皮细胞生长，介导白细胞趋化的生理功能，也参与机体的炎性反应、创伤愈合、病毒感染、免疫反应等众多病理过程[5-6]。目前已有诸多研究发现血清 GRO-α水平与脓毒症患者预后密切相关，且与降钙素原相比，GRO-α水平对脓毒症具有更高的预后评估价值[7-8]。虽然学者发现GRO-α已有20余年，但其在COPD发病及病程演变中的作用近年来才逐渐被学者发现：TSAI等[9]发现COPD患者的血清GRO-α水平明显高于正常对照组，提示其有可能成为评估COPD患者病情的一种潜在生物标志物； ANDELID等[3]研究发现COPD患者痰及血清GRO-α水平均明显升高，且GRO-α水平和COPD患者气道细菌定植存在密切关联。本研究进一步发现，GRO-α高水平组稳定期COPD患者入组到第一次急性加重时间短于GRO-α低水平组，住院时间长于GRO-α低水平组；血清GRO-α水平预测AECOPD风险的最佳截断值为74.5 ng/L，灵敏度高达93%；血清GRO-α水平预测COPD死亡风险的最佳截断值为93.5 ng/L，灵敏度亦高达94%，但特异度相对偏低，分别为74%、69%。

肾上腺髓质素(ADM)是一种具有舒张血管平滑肌活性的多肽，肺是其主要合成和分泌场所之一，肺组织柱状上皮、血管上皮细胞、平滑肌细胞以及巨噬细胞上均高表达ADM mRNA，ADM可延缓肺小动脉重塑、抑制成纤维细胞和胶原蛋白合成，抑制组胺和乙酰胆碱诱发的支气管收缩反应[10]，ADM前体(pro-ADM)比ADM更稳定，且可直接反映体内降解的ADM水平。STOLZ等[4]在2008年首次报道了MRpro-ADM对AECOPD的预后作用，研究发现，与健康个体相比，97.6%的AECOPD患者MRpro-ADM水平升高，随访2年，死亡患者入院时MRpro-ADM水平明显高于生存患者，且入院时MRpro-ADM水平是2年内COPD患者生存的独立预测因子。ZUUR-TELGEN等[11]发现，在稳定期COPD 患者中，MRpro-ADM水平高于 0.71 nmol/L 患者的死亡风险较 MRpro-ADM水平低于 0.71 nmol/L 患者增加3倍。本研究进一步证实了上述结果，ROC曲线分析发现血清MRpro-ADM水平预测AECOPD风险和死亡风险的最佳截断值分别为0.705 nmol/L、0.81 nmol/L，相比血清GRO-α水平，MRpro-ADM水平的预测灵敏度相对降低，但特异度有所增高。

综上所述，血清GRO-α、MRpro-ADM水平可以作为预测稳定期COPD患者急性加重、死亡风险的生物学指标，GRO-α的灵敏度更高而MRpro-ADM的特异度更高。但是本研究收集的样本例数有限，可能对试验数据存在一定影响，并且随访时间较短，今后仍需进一步采取大样本、长时间随访的研究对这一结果加以证实。

作者贡献：汪群智进行研究设计与实施、资料收集整理、撰写论文并对文章负责；盛美玲、宋昱晨、赵美芳进行研究实施、评估、资料收集；郭安进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

本文不足：

收集的样本例数有限，随访时间较短，可能会对实验结果造成一定误差,同时未进一步分析血清生长调节致癌基因α(GRO-α)、肾上腺髓质素前体中段肽(MRpro-ADM)水平与慢性阻塞性肺疾病(COPD)临床评估参数〔如肺功能、COPD评估测试评分(CAT评分)、改良呼吸困难指数(mMRC评分)、6 min步行距离〕的相关性。

[1] Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD).Global strategy for diagnosis,management,and prevention of COPD，updated 2016[EB/OL].(2016-01-05)[2017-02-11].http://www.goldcopd.org.

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(本文编辑：崔莎)

Assessment of Acute Exacerbation and Mortality Risk in Patients with Stable COPD by Serum GRO-α and MRpro-ADM

WANGQun-zhi,SHENGMei-ling,SONGYu-chen,ZHAOMei-fang,GUOAn*

DepartmentofRespiratoryMedicine,JinhuaPeople′sHospital,Jinhua321000,China

Objective To estimate the acute exacerbation and mortality risk in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease(COPD) by serum growth-regulated oncogene α(GRO-α) and midregional pro-adrenomedullin(MRpro-ADM),so as to provide a basis for clinically identifying the high-risk ones among these patients as early as possible.Methods A total of 160 stable COPD patients enrolled were all from Department of Respiratory Medicine of Jinhua People′s Hospital,including outpatients who

medical care and inpatients who were discharged between January and February 2016.Measurement of serum GRO-α and MRpro-ADM was performed in all the participants.The values of median of these two biomarkers,73.5 ng/L for GRO-α,and 0.69 nmol/L for MRpro-ADM,were taken as the criterion for grouping them,respectively.Patients with GRO-α level≥73.5 ng/L and those with GRO-α level<73.5 ng/L,were assigned to the high-level GRO-α group and low-level GRO-α group,respectively;patients with MRpro-ADM level≥0.69 nmol/L and those with MRpro-ADM level<0.69 nmol/L were set as the high-level MRpro-ADM group,and low-level MRpro-ADM group,respectively.One hundred and fifty-three of them completed the 12-month follow-up,the other 7 were missed.The attacking time of first acute exacerbation of COPD (AECOPD) after grouping,incidence of AECOPD,length of stay and mortality in the 153 participants during the follow-up period were recorded.ROC curve was used to study the optimal cut-off value and the corresponding sensitivity and specificity of GRO-α and MRpro-ADM in predicting the risk of AECOPD and mortality.Results Compared with the low-level GRO-α group,high-level GRO-α group had higher incidence of AECOPD and higher mortality,shorter period between the attacking time of first AECOPD and grouping time,and longer length of stay(P<0.05) in the follow-up period.High-level MRpro-ADM group had higher incidence of AECOPD and higher mortality,shorter period between the attacking time of first AECOPD and grouping time,and longer length of stay(P<0.05) than the low-level MRpro-ADM group during the follow-up period.For predicting the risk of AECOPD by serum GRO-α,the area under the ROC curve(AUC) was 0.866〔95%CI( 0.785,0.948)〕,the optimal cut-off value was 74.5 ng/L with a sensitivity of 93%,specificity of 74% and Youden′s index of 0.67.For predicting the risk of mortality by serum GRO-α,the AUC was 0.833 〔95%CI(0.729，0.937)〕,the optimal cut-off value was 93.5 ng/L with a sensitivity of 94%,specificity of 69% and Youden′s index of 0.62.For predicting the risk of AECOPD by serum MRpro-ADM,the AUC was 0.846 〔95%CI(0.762，0.930)〕,the optimal cut-off value was 0.70 nmol/L with a sensitivity of 80%,specificity of 78% and Youden′s index of 0.58.For predicting the risk of mortality by serum MRpro-ADM,the AUC was 0.871 〔95%CI(0.770，0.973)〕,the optimal cut-off value was 0.81 nmol/L with a sensitivity of 69%,specificity of 89% and Youden′s index of 0.58.Conclusion Serum GRO-α and MRpro-ADM can be used as the biological markers for predicting the risk of AECOPD and mortality in stable COPD patients.

Pulmonary disease,chronic obstructive;Forecasting;Growth-regulated oncogene α;Midregional pro-adrenomedullin

浙江省金华市科技局社会发展类一般项目(2016-4-026)

R 563.9

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.18.004

2017-03-11；

2017-05-05)

321000浙江省金华市人民医院呼吸内科

*通信作者：郭安，主任医师；E-mail:Drwqz82@sina.com

*Correspondingauthor:GUOAn，Chiefphysician;E-mail:Drwqz82@sina.com