微波消融在结直肠癌肝转移中的应用

刘宇　刘也夫

【摘要】 结直肠恶性肿瘤作为全球最为常见的癌症一，其发病率逐年递增且死亡人数居高不下。因此，如何减少结直肠恶性肿瘤的患病人数及提高患者的生存率成为目前急需解决的问题之一。相关数据显示，25%的初次确诊患者已经发现同时性肝脏转移灶，另外75%的患者在后续的治疗过程中约有20%发现肝转移灶。国际上公认的根治结直肠恶性肿瘤肝脏转移（colorectal liver metastases，CRLM）灶金标准为开腹手术，然而仅有20%左右的患者适合行肝转移灶切除。目前，热消融治疗在临床上的应用逐年增加，得到了结直肠癌肝转移患者的认可。本文对近年来结直肠恶性肿瘤肝脏转移患者微波消融治疗的研究现状进行系统综述。

【关键词】 结直肠癌； 肝转移； 微波消融

Application of Microwave Ablation in Liver Metastasis of Colorectal Cancer/LIU Yu，LIU Ye-fu.//Medical Innovation of China，2017，14（14）：134-138

【Abstract】 Colorectal cancer is one of the most common cancers in the world，and its incidence is increasing year by year and the number of deaths is high.Therefore，how to reduce the number of patients with colorectal cancer and improve the survival rate of patients has become one of the urgent problems to be solved.Data show that 25% of patients with initial diagnosis of liver metastases have been found at the same time，another 75% of patients in the follow-up treatment of about 20% of the liver metastases.Internationally accepted radical resection of colorectal cancer liver metastases（colorectal liver metastases，CRLM） gold standard for open surgery，but only about 20% of patients with liver metastases resection.At present，the application of thermal ablation therapy in the clinical year by year，get the recognition of colorectal cancer patients with liver metastases.In this paper，the recent research status of microwave ablation in patients with colorectal cancer with liver metastasis is reviewed.

【Key words】 Colorectal cancer； Liver metastasis； Microwave ablation

First-authors address：Dalian Medical University，Dalian 116044，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.14.036

近年来，结直肠癌的发病率逐年递增[1]。相关资料表明，在全部确诊的结直肠癌患者中，有超过50%的患者同时被发现肝脏转移[2]。如果对肝转移灶进行手术切除治疗，其5年生存率能够达到30%～50%[3]。然而，超过80%的患者失去了手术的机会。所以，寻求一种可操作性强且治疗效果与手术切除相当的替代治疗成为必要。微波消融技术为近年来应用较为广泛的肿瘤毁损方法[4]，其能在一定程度上有效的毁损肿瘤组织，达到与手术相当的治疗效果。本文将对微波消融治疗结直肠癌肝转移灶的有效性、安全性及并发症进行论述，并对其在临床中的应用进行展望。

1 微波消融治疗结直肠癌肝转移的原理

微波消融最初于1970年由Tabuse应用于肝部分切除后的止血。近年来，随诊诊疗思维的改变，其被逐渐应用于肝脏原发及继发恶性肿瘤的治疗。通过辐射电极将电磁波能量传入组织，并在辐射电极周围达到一定的辐射场覆盖范围，组织中的极性分子和带电离子在微波交变电场中相互摩擦进而引起生物体致热效应，而这种高温的产生依赖于作为偶极分子的水分子不停地高速翻转运动摩擦产生[5]。利用微波对含水组织具有加热速、效率高的优点，短时间内在局部组织产生高温，从而利用肿瘤具有不耐高温的特点使其发生不可逆性凝固性坏死。

2 微波消融治疗结直肠癌肝转移灶的临床应用

近年来，随着研究的深入，微波消融在结直肠恶性肿瘤肝脏转移灶中的应用日益广泛。早在2000年，关于微波消融与手术切除治疗结直肠恶性肿瘤肝脏转移灶的对比就有相关研究。Shibata等[6]根据手术方式的不同，將30例结直肠恶性肿瘤肝脏转移患者随机分成两组，分别行微波消融治疗和手术切除治疗，对比两组12、24、36个月累积生存率、平均存活时间及术中出血量多少。结果显示，微波消融组与手术切除12、24、36个月累积生存率分别为71%、57%、14%，69%、56%、23%，微波消融组以27个月的平均生存时间稍长于手术切除组的25个月，术中失血量方面，微波组以360 mL远低于手术切除组的960 mL。该研究充分说明了微波消融在结直肠癌肝转移灶治疗方面是十分可行的，而对于那些存在开刀手术切除禁忌证的患者来说，无疑为其提供了新的根治性治疗手段。

对于微波消融处理结直肠恶性肿瘤肝脏转移的大样本研究较少，2013年Groeschl等[7]将198例结直肠恶性肿瘤肝脏转移患者纳入研究。198例患者共403个肝转移灶，转移灶最大径中位数为2 cm，均行微波消融处理。结果显示，完全消融率为97.5%，术后复发率5.2%，3、5年无瘤生存率分别为34%、9%，中位无瘤生存时间为24.5个月，3、5年累积生存率分别为45%、17%，中位生存时间32.1个月。因此，微波消融在处理结直肠恶性肿瘤肝脏转移灶过程中是行之有效的。许世磊等[8]在结直肠恶性肿瘤肝脏转移脏微波消融方面的相应研究同样也证实了微波消融的有效性。其对42例结直肠恶性肿瘤肝脏转移患者行微波消融治疗，并对研究结果进行统计分析。结果显示，患者的12、36、60个月无瘤生存率及累积生存率分别为86.4%、88.3%，54.6%、72.5%，16.2%、21.7%，中位无瘤存活时间及中位存活时间分别是19、20.5个月。

对于一部分位置特殊的肝转移灶，单纯的经皮微波消融很难将肿瘤完全损毁，甚至容易造成周围脏器的损伤，针对这一问题，腹腔镜联合微波消融渐渐进入人们视线，对于其的研究也日益增多[9-10]。2008年Jagad等[11]对微波消融联合腹腔镜治疗结直肠癌患者进行了研究分析，共纳入57例患者。术后表明，患者中位存活时间为22.6个月，并且未发生危及生命的严重副反应，仅有4例出现了肝脓肿，并且2例自行吸收，剩余2例经过对症治疗也顺利恢复。腹腔镜微波消融解决了拓宽了微波消融的应用范围，并且避免了因开腹手术给患者带来的痛苦，以及大大缩短了患者的住院时间，降低了患者住院期間的花费。Seki等[12]关于完全经皮微波消融治疗结直肠癌肝转移患者的研究表明，患者的中位生存期能够达到24.2个月。在全部完全消融的病例中，未发现复发。在不全消融的病例中，2例发生了原位复发，经过补充消融后转移灶毁损完全。经皮微波消融在处理结直肠恶性肿瘤肝脏转移灶方面经济、微创、有效，治疗效果与手术切除治疗效果相当。

微波消融能否同手术切除一样，成为晚期结直肠恶性肿瘤肝脏转移治疗的首选，逐渐成为医务工作者研究的重点[13-17]。转移灶大小对于消融效果影响方面，朱卫华等[18]曾进行相关研究。研究以结直肠癌肝转移灶大小为分组标准，将24例患者分为两组，并对其消融结果进行研究分析。结果显示，3 cm以下病灶的完全消融率明显高于3 cm以上的病灶，可见转移灶的大小对于治疗效果有显著的影响。12、24、36个月累积生存率分别为83.3%、54.3%、23.3%。对于结直肠恶性肿瘤肝脏转移行微波消融联合手术切除治疗效果方面的对比，Stattner等[19]对43例患者进行研究。根据处理手段的不同进行分组，微波消融组和联合组分别为15、28例。研究结果显示，两组术后复发率分别为7.1%、2.4%，两组1、3年累积生存率分别为90%、36%，两组1、3年无瘤生存率分别为24%、8%，差异均无统计学意义（P>0.05）。因次，微波消融在结直肠恶性肿瘤肝脏转移患者的治疗中是微创、有效的。并且由于微波消融较大的消融碳化范围，使其术后复发率相较其他热消融治疗手段低[20-24]。

相关研究还表明，对于直径小于3 cm的肝转移灶，微波消融术后复发率仅有3.6%，而手术切除术后复发率却达到了9%[25]，虽然不除外病例选择等诸多方面因素的影响，但这一结果还是在一定程度上说明了微波消融治疗结直肠癌肝转移灶的有效性。

3 微波消融的安全性及术后并发症

相对与手术切除治疗，微波消融的治疗方式决定了其较高的安全性及较低的并发症发生率。肝转移灶手术切除后并发症很多，由于肝功能受损所带来的转氨酶升高、凝血功能异常、低蛋白血症、腹腔积液及肝性脑病，以及术中周围脏器损伤、腹腔出血、胆道损伤等，这些并发症多需要术后长期恢复治疗。而作为微创治疗手段之一的微波消融，也同样会产生相应的并发症。较为常见的是被称为“迷走反射综合征”的反应，患者常常表现为间断低热、出汗增加、肝区隐痛等。出现上述症状的患者，多数在对症治疗后恢复正常。当然，微波消融偶尔也会出现一些严重并发症，如腹腔出血、空腔脏器穿孔等，一旦发生，如不进行积极有效的治疗，患者可能存在死亡风险。

关于微波消融治疗相关并发症的发生率及种类Livraghi等[26]曾经做过相关研究，研究对象为187例结直肠癌肝转移患者，对他们均进行微波消融治疗，记录比较术后并发症种类及各并发症数量。结果显示，187例患者中，181例出现了轻度并发症，6例出现了较为严重并发症，未出现死亡病例。6例较为严重的并发症分别为腹腔内出血、胆道狭窄、肿瘤种植、胸腔积液、肝脏脓肿、皮肤穿刺点脓肿。发生胸腔积液的患者，考虑是由于肿瘤位于近膈顶部，消融过程中热量传导，损伤膈肌，出现胸膜腔反应性积液，短期内自行吸收。胆道狭窄患者，根据术后胆道造影结果显示，胆道变异，术中未充分重视，经过激素及相应对症治疗，顺利出院。2例脓肿患者，均为糖尿病患者，术后在血糖控制方面不是十分严格，分别经过穿刺引流均顺利康复。肿瘤针道转移者，由于其微波消融前进行了穿刺取病理，考虑穿刺针道与微波消融针道不一致造成。而腹腔出血患者考虑为凝血功能差所致，经过止血、补充凝血因子治疗后恢复。

Stattner等[19]对26例结直肠恶性肿瘤肝脏转移患者行微波消融治疗，术后对患者出现的各种并发症进行研究分析。研究表明，术后最常见并发症为发热及腹痛，26例患者均出现，严重并发症为胆汁瘤、肝脏脓肿、十二指肠穿孔、急性腹膜炎，分别为2、1、1、1例。在生存期方面，Bhardwaj等[27]曾对31例失去根治性切除机会的结直肠癌肝转移患者进行研究分析。31例患者均行微波消融治疗，结果显示中位生存期达到29个月，36个月累积生存率为40%。意大利多中心回顾性研究表明，736例行微波消融的肝肿瘤患者，其并发症发生率仅为2.9%，并且没有相关死亡病例[28]，充分说明微波消融治疗是一种安全的、适应范围广泛的治疗手段。近年来，因心脏相关疾病植入起搏器的患者日益增多，而热消融技术对于这些患者血流动力学能否造成严重影响，研究表明，对靠近心包的肝左外叶转移灶进行消融过程中，患者出现一过性房性早搏，但很快消失，并未造成严重的血流动力学改变[29]。目前，相关资料显示，微波消融处理结直肠恶性肿瘤肝脏转移灶过程中微创、有效，近期疗效可[30]，但对于其在结直肠恶性肿瘤肝脏转移灶治疗中的远期疗效尚无相关证据证实，仍需要进行探索分析 。

4 微波消融治疗结直肠癌肝转移灶展望

目前，微波消融治疗在临床上得到了广泛的应用，证明了其优良的疗效及较高的安全性。微波消融相比较其他消融技术具有各种潜在优势，比如相对于射频消融来说，其几乎不受热沉降效应的影响，从而保证了肿瘤组织的完全损毁，显著降低了局部复发率[31-32]。在近期疗效方面，微波消融治疗能够有效地灭活转移灶、减轻患者的肿瘤负荷，使结直肠癌肝转移患者显著获益，而在长期疗效方面，尚无相关临床研究，需进行探索分析。结直肠癌肝转移灶微波消融治療常见的并发症有出血、胆漏、肝功能衰竭、胃肠道损伤等[33]，多因术后引流不畅造成。出血、胆漏、肝功能衰竭、胃肠道损伤等并发症发生率已明显降低，无治疗相关死亡病例。

对于结直肠癌患者，虽然进行了根治性手术治疗或微波消融治疗，但由于恶性肿瘤复发转移的生物学特性，很多患者在短期内出现新发肝转移灶或因局部切除不净造成原位复发，内科及其他辅助治疗不能控制肿瘤进展的情况下，难免需要再次外科治疗。开腹肝转移灶切除手术，在首次人体解剖结构正常情况下，不需要考虑腹腔粘连以及正常组织结构改变这方面的问题，而当进行第二次甚至多次手术时，就不得不面对腹腔粘连的问题，严重的腹腔粘连甚至无法游离至肝脏组织，有时即使能够游离出肝脏，充分暴露出转移灶部位，也会造成不同程度的周围脏器损伤，例如结肠破裂、膈肌缺损等，这对于患者的预后会造成严重的影响。而经皮微波消融因其不需要进入腹腔，仅仅是在影像学引导下进行操作，并且能够实施观察手术的进展，大大减小了手术造成的副损伤，并且其初次治疗不影响其下次甚至反复治疗的开展，体现出其能够反复多次进行病灶治疗的优势[34]。这对于肝脏再次复发转移灶的患者来说，无疑为其提供了获得长期存活的手段。

任何治疗手段都不会只有其好的一面，都会或多或少存在短板。结直肠癌肝转移患者在接受微波消融治疗的过程中，能够取得较好的肿瘤灭活效果，但其依然存在不足之处。首先，微波消融其毁损范围是一个半径约为5 cm的球形，而这对于一般规则的转移灶来说已经足够将其覆盖毁损，但是临床上发现很多转移灶形状不规则，例如长条形肝转移灶，一次消融可能无法完全灭活肿瘤组织，为达到根治性治疗目的，必然需要反复多次进行微波消融，以覆盖肿瘤组织，而这无形中延长了手术时间，加重了患者术中损伤，延长了患者术后恢复时间。其次，对于一些转移灶位于大血管附近的患者来说，血流造成了热量的流失，不能达到完全损毁的目的；再者，为了避免重要血管的损伤，不得不降低微波消融功率，这也增加了肿瘤复发的可能。

近年来，随着结直肠癌治疗理念的改变，多种治疗手段联合治疗逐渐应用于临床患者的治疗，其较单一手段的处理有效性更为显著，毒副作用的出现率更低，为延长结直肠恶性肿瘤肝脏转移患者生存期提供了新的手段。肝动脉化疗栓塞术常常被用于中晚期肝脏恶性肿瘤的姑息性治疗，其作用原理为既避免了化疗药物对全身其他脏器的毒副作用，使化疗药物在转移灶中聚集，提高了化疗药物的局部浓度，利用栓塞剂闭塞肿瘤供血动脉，使肿瘤组织缺血坏死，从而实现灭活肿瘤的目的。介入栓塞治疗不仅具有直接毁损肿瘤组织的作用，而且其也能联合微波消融对结直肠癌肝转移灶进行治疗，且能达到较单一处理更优的疗效。因为介入栓塞治疗结直肠癌肝转移可以最大程度的利用组织缺血和炎症反应，使转移灶局限并且限制了消融过程中热量的散失，提高了消融效率，并且经过化疗栓塞的转移灶对于热量的耐受性显著下降，从而提高了微波消融的治疗效果。作为结直肠癌肝转移局部治疗手段之一的微波消融，仅仅能够对目前影像学所能发现的转移灶进行治疗，而结直肠癌确是一种全身性疾病，如果不进行全身治疗，其复发转移必将短期内发生。

因此，探索微波消融与化疗、生物治疗及基因治疗等多种全身治疗手段的联合治疗成为了目前热点。联合微波消融治疗的全身系统性治疗将逐渐替代单一的处理方式，为结直肠恶性肿瘤肝脏转移患者减轻肿瘤负荷、延缓肿瘤细胞全身远处转移、提高转移灶疗效从而提高结直肠癌肝转移患者生存质量、延长生存时间。

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（收稿日期：2017-04-06） （本文编辑：程旭然）