白藜芦醇抗肺癌作用机制的研究进展

吴淑莲　荣福

【摘要】 综述近5年来白藜芦醇抗肺癌作用机制的研究进展，结果显示，白藜芦醇可通过诱导细胞凋亡、抑制肺癌细胞侵袭与转移、抑制血管生长因子、调节MicroRNA的水平、抗氧化及辅助化疗药物等达到抗肺癌作用。

【关键词】 白藜芦醇； 肺癌； 研究进展

Antitumor Mechanisms of Resveratrol in Lung Cancer/WU Shu-lian，RONG Fu.//Medical Innovation of China，2017，14（14）：131-134

【Abstract】 Advances in antitumor mechanisms of resveratrol in lung cancer in the recent 5 years were summarized.The results showed that Resveratrol could induce cell apoptosis and suppress lung cancer invasion and metastasis.Moreover，Resveratrol could regulate the expression of vascular endothelial growth factor to inhibit the growth of lung cancer.The antitumor effect of Resveratrol can be achieved by antioxidation，and by regulating the level of MicroRNA and assisting the chemotherapy drugs.

【Key words】 Resveratrol； Lung cancer； Advance

First-authors address：Postgraduate Academy of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.14.035

白藜芦醇（Resveratrol，Res），又称为芪三酚，是一种天然多酚类物质， 1940年首次从毛叶藜芦的根部中分离得到的，分子式为C14H12O3，其化学名称为反式-3，4，5-1，2二苯乙烯，广泛存在于葡萄、虎杖、花生中。早期研究表明，白藜芦醇具有抗炎、抗菌、平喘、保护心肌，抗血小板凝集、免疫调节等药理作用。此外，白藜芦醇对多种肿瘤有显著的抗肿瘤效应，如肝癌、乳腺癌、前列腺癌等。近年来多项研究证明，白藜芦醇对多种肺癌细胞有明显的抑制增殖的作用。本文对白藜芦醇的抗肺癌的具体作用机制综述如下。

1 白藜芦醇诱导肺癌细胞凋亡

研究发现白藜芦醇可通过多种机制诱导肺癌凋亡。Wang等[1]发现在肺腺癌A549细胞中，白藜芦醇能有效诱导A549细胞凋亡，以25 μmol/L和200 μmol/L白藜芦醇作用24 h后，增殖抑制率分别为12.4%和89.7%。该研究通过DAPI染色观察到，用药组见凋亡细胞的核分裂像明显，细胞核边缘不规侧，细胞核碎片增多，而对照组细胞核完整，药物浓度越高，该现象越明显。此外，进一步研究发现，白藜芦醇可上调p53、Bax、cleaved caspase-3蛋白的表达，同时下调Bcl-2蛋白的表达。也有研究表明，以白藜芦醇处理肺腺癌A549细胞后，线粒体电位显著下降，且细胞周期阻滞于G2期和S期，从而诱导凋亡[2]。Zhang等[3]发现白藜芦醇在肺腺癌A549细胞中，可有诱导凋亡与自噬的作用，p62在细胞自噬向细胞凋亡转变过程中起连接作用，p62通过抑制Fas/Cav-1复合物的形成抑制凋亡，但白藜芦醇诱导的自噬性p62降解可促进Fas/Cav-1复合物的形成，这可激活caspase-8并介导Beclin-1裂解，导致Beclin-1 C末端片段易位至线粒体，启动细胞凋亡。白藜芦醇可抑制人多药耐药细胞SPC-A-1/CDDP的增殖，降低多种化疗药物的IC50值，如顺铂、吉非替尼、紫杉醇，其机制与白藜芦醇下调凋亡抑制蛋白survivin的表达有关[4]。白藜芦醇可通过降低细胞内信号转导通路的抑制凋亡蛋白的表達水平诱导凋亡的发生。白藜芦醇诱导细胞凋亡的机制还包括抑制NF-κB mRNA和蛋白的表达[5]。NF-κB是一种普遍存在于细胞内的转录因子，具有高度保守的特性，可调控多种基因的表达，从而参与机体的炎症反应、细胞的增殖分化、细胞凋亡等生理过程，而且肿瘤的发生发展与NF-κB的活性密切相关。然而，也有研究发现白藜芦醇通过降低细胞内活性氧、p53水平以及升高Bcl-2水平对LPS所诱导的人肺泡上皮细胞A549凋亡起到保护作用[6]。

2 白藜芦醇抑制肺癌侵袭和转移

肺癌细胞迁徙和侵袭是肺癌进展的重要原因之一。白藜芦醇通过抑制p65核转位至NF-κB的活性受到抑制，从而抑制NF-κB介导的MMP-9的转录而抑制NCI-H446细胞侵袭迁移的作用[7]。MMP-9基因的转录水平受上游启动序列的调控，如NF-κB、SP-1等，其中NF-κB是MMP-9最重要的上游调控原件，与肿瘤的转移密切相关。陈海霞等[8]发现，白藜芦醇可抑制肺腺癌A549细胞的黏附和侵袭，其机制可能下调与MMP-2蛋白表达及上调TIMP-2蛋白表达有关。白藜芦醇可抑制血红素加氧酶-1（HO-1），使肺癌A549细胞内MMP-2、MMP-9的表达降低，从而降低肺癌A549细胞的侵袭力[9]。Epithelial-Mesenchymal Transition（EMT），即上皮间质转化，指上皮细胞在形态学上发生向间充质细胞表型的转变并获得迁移的能力。有研究发现，在肺癌A549细胞中，白藜芦醇可通过增加上皮表型标志物E-cadherin的表达和抑制间质表型标记物纤连蛋白和波形蛋白的表达抑制TGF-β1诱导的EMT ，从而抑制肺癌的侵袭与转移[10]。白藜芦醇可下调肺癌A549细胞与肺癌95D细胞中趋化因子受体CCR7的表达参与其抑制肺癌细胞转移的过程[11]。

3 抑制肿瘤组织新生血管的生成

肿瘤新生血管的形成受到多种血管生长因子的调节，VEGF是目前已知较为重要一种促血管生长因子，近年研究发现，VEGF可特异性促进血管内皮细胞的分裂、增殖和迁移，诱导微血管形成。微血管密度是反映肿瘤血管形成的重要指标之一，常用于血管抑制药物的疗效评价。研究發现，白藜芦醇可通过下调VEGF表达及降低微血管密度而抑制肺癌组织内血管形成[12]。

4 MicroRNA在白藜芦醇抗肺癌中的研究进展

MicroRNA（miRNA）是一类由内源基因编码的长度约为22个核苷酸的非编码单链RNA分子，主要参与转录后基因表达调控，与肺癌密切相关。韩志远等[13]发现，白藜芦醇通过上调miRNA-622的表达抑制H460细胞的生长。miRNA-200c的表达可提高肺癌H460细胞对白藜芦醇的敏感性，其机制可能与其靶向调节RECK基因有关[14]。Reversion-inducing cystein-rich protein with kazal motifs（RECK），即反转录富含半胱氨酸蛋白，是一种与内激网应急相关的蛋白。在该研究中发现，转染miR-200c后，白藜芦醇可进一步提高肺癌细胞RECK的表达，激活内激网应激和JNK信号通路，进一步加强其抗肺癌作用[15]。

5 白藜芦醇抑制肺癌细胞增殖的其他机制

白藜芦醇可通过活性氧（ROS）介导的DNA损伤而诱导肺癌细胞的早衰[16]。白藜芦醇对A549细胞具有放射增敏的作用，其机制可能与抑制survivin蛋白表达有关[17]。此外，Liao等[18]发现，白藜芦醇可提高非小细胞肺癌NCL-H838细胞的放射敏感性，其机制与NF-κB的抑制和细胞周期S期的阻滞有关。有研究发现，白藜芦醇能抑制实验动物体内肺癌瘤块的生长，可上调超氧化物歧化酶（SOD）活性，并降低肿瘤细胞内的丙二醛（MDA）含量及活性氧（ROS）含量，其抗氧化作用是其抗肺癌的机制之一[19]。白藜芦醇可通过靶向EGFR和c-Met信号传导通路抑制非小细胞肺癌细胞的生长[20]。白藜芦醇在非小细胞肺癌中可能通过靶向调节Akt信号转导通路抑制己糖激酶Ⅱ介导的糖酵解，从而起抗肺癌作用[21]。此外，白藜芦醇可调节在非小细胞肺癌细胞的氧化还原代谢和细胞增殖相关基因的mRNA转录[22]。杨凯等通过研究发现，白藜芦醇可能通过抑制巨噬细胞移动抑制因子（MIF）表达抑制小鼠Lewis肺癌的生长[23]。白藜芦醇可有效抑制IGF-Ⅰ介导的A549肺癌细胞增殖，其作用机制可能与白藜芦醇降低A549肺癌细胞IGF-I受体mRNA表达及AKT、ERK1/2磷酸化相关[24]。也有研究表明，在肺癌A549细胞中，白藜芦醇可降低长链非编码RNA BC043009的表达水平的使肺癌A549细胞的增殖能力下降[25]。

6 白藜芦醇对肺癌的其他生物学效应。

有研究发现，在人肺癌PC9细胞中，白藜芦醇可增敏肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TNF-related apoptosis-inducting ligand，TRAIL）对肺癌PC9细胞的促凋亡作用，其机制可能与死亡受体4（Death receptor，DR4）的上调有关[26]。研究表明，白藜芦醇通过下调XRCC1的表达水平，从而提高非小细胞肺癌对依托泊苷的化疗敏感性[27]。XRCC1基因是一种参与碱基切除修复的支架蛋白，受信号转导分子ERK1/2和AKT调节，在肺癌的发生、发展中起重要作用。白藜芦醇联合顺铂可通过调节自噬性细胞死亡协同顺铂诱导人肺腺癌A549细胞凋亡[28]。Nie等[29]发现，白藜芦醇可通过抑制survivin表达和诱导PUMA表达，协同增强厄洛替尼的抗非小细胞肺癌作用。槲皮素联合白藜芦醇对小鼠Lewis肺癌细胞生长具有明显的协同抑制作用，其机制可能与下调VEGF和MMP-2表达、促进细胞凋亡有关[30]。白藜芦醇可增敏吉非替尼，其对T细胞分化蛋白（myelin and lymphocyte protein）基因去甲基化的影响可能是其增敏吉非替尼的机制之一[31]。此外，有研究表明，白藜芦醇能促进NK细胞的生长，且增加其对肺癌细胞株A549的杀伤活性[32]。

综上所述，白藜芦醇作为天然植物药物，其对肺癌细胞具有抑制增殖、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤细胞侵袭与转移、调节MicroRNA的水平、抗氧化及辅助化疗药物等多种药理作用。白藜芦醇作为一种新型的防治肺癌药物具有广阔的应用前景，值得进一步深入研究。

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（收稿日期：2017-03-27） （本文编辑：程旭然）