齐拉西酮与利培酮治疗首发精神分裂症疗效与安全性的系统评价

范小冬 ，谢星星 ，张杰 ，张春燕，孔文强，杜彪,3

(1.川北医学院药学院，四川 南充 637000；2.西南医科大学药学院，四川 泸州 646000；3.重庆三峡中心医院药学部，重庆 404000；4.南部县人民医院药剂科，四川 南部 637300)

齐拉西酮与利培酮治疗首发精神分裂症疗效与安全性的系统评价

范小冬1，谢星星2，张杰4，张春燕1，孔文强2，杜彪1,3

(1.川北医学院药学院，四川 南充 637000；2.西南医科大学药学院，四川 泸州 646000；3.重庆三峡中心医院药学部，重庆 404000；4.南部县人民医院药剂科，四川 南部 637300)

目的：系统评价齐拉西酮与利培酮治疗首发精神分裂症患者的疗效与安全性，为临床治疗提供循证参考。方法：计算机检索PubMed、EMbase、EBSCO、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data，收集齐拉西酮(试验组)对比利培酮(对照组)治疗首发精神分裂症患者的随机对照试验(RCT)，对符合纳入标准的临床研究进行资料提取和质量评价后，采用Rev Man 5.0统计软件进行Meta分析。结果：共纳入29篇RCT，合计2 424例患者。Meta分析结果显示，试验组患者痊愈率和总显效率与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)；不良反应方面，试验组发生体重增加[P<0.001，OR合并=0.19，95%CI=(0.13,0.29)]、泌乳素升高[P<0.001，OR合并=0.08，95%CI=(0.05,0.14)]及锥体外系反应[P=0.000 7，OR合并=0.37，95%CI=(0.21,0.66)]均低于对照组，差异有统计学意义，试验组发生心电图异常[P=0.002，OR合并=2.59，95%CI=(1.44,4.65)]及头痛[P=0.02，OR合并=1.85，95%CI=(1.11,3.11)]高于对照组，差异有统计学意义。结论：两药治疗首发精神分裂症疗效相当，齐拉西酮发生锥体外系反应和代谢紊乱较利培酮少，而心电图异常与头痛的发生率较利培酮多。受纳入研究方法学质量和样本量限制，该结论有待更多设计严格、长期随访的大样本RCT加以验证。

齐拉西酮；利培酮；首发精神分裂症；系统评价；Meta分析

精神分裂症是一种复杂、致残率高的脑部进行性疾病，发病机制复杂，难治愈，常需终身治疗[1]。传统抗精神病药物对首发精神分裂症患者有较好疗效，但随着发病次数增加，药物疗效逐渐降低[2]，且日渐明显的不良反应也一定程度上限制了患者继续治疗[3]。因此，选择合适的药物是治疗首发精神分裂症的重要措施[4]。齐拉西酮与利培酮均为非典型抗精神病药，对精神分裂症阳性症状和阴性症状均有较好的疗效。但目前关于两药治疗首发精神分裂症疗效与安全性的系统评价尚未见文献报道，因此本研究采用Meta分析的方法对其进行了系统评价，以为临床治疗提供更可靠的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 临床随机对照试验(randomized clinical trials,RCT)；无论是否分配隐藏及采用盲法；文献语种为中文或英文。

1.1.2 研究对象 符合中国精神疾病分类与诊断标准第3版(CCMD-3)、美国精神障碍诊断与统计手册第4版(DSM-4)或国际疾病分类第10版(ICD-10)精神分裂症的诊断标准且首次发作。性别不限，排出老年和青少年患者。

1.1.3 干预措施 观察组为单用有效剂量的齐拉西酮治疗；对照组为单用有效剂量的利培酮治疗。均选用疗程为8周数据进行分析，治疗期间不合用其他抗精神药物，可酌情使用苯二氮类药、苯海索、普萘洛尔等药进行对症处理。

1.1.4 结局指标 (1)采用阳性与阴性症状量表(PANSS)进行疗效评价；(2)采用副反应量表(TESS)评定治疗过程中的不良反应。

1.1.5 排除标准 (1)回顾性研究文献；(2)重复发表的临床研究；(3)文献无法提供有效数据供分析(包括文献一般资料介绍)；(4)诊断标准不明确；(5)老年或青少年首发精神分裂症患者；(6)具器质性疾病，药物滥用史者。

1.2 检索策略

计算机检索PubMed、EMbase、EBSCO、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data中两药对照治疗首发精神分裂症的随机临床研究(RCT)。中文主题词为“齐拉西酮”、“利培酮”、“首发精神分裂症”、“精神分裂症”、“首次发作”、“临床观察”、“临床研究”等；英文主题词为“ziprasidone”、“risperidone”、“first episode schizophrenia”、“schizophrenia”、“first episode”、“RCTs”等。采用主题词与自由词相结合。手工检索部分专业杂志，并在获取的参考资料中追踪检索相关文献。检索时间截止到2016年7月。

1.3 数据提取和质量评价

1.3.1 数据提取 两位研究员分别对纳入RCT的一般资料、痊愈率、显效率以及不良反应进行提取并进行交叉核对检验，如遇分歧则由第 3 位研究员协助解决。提取资料完成后再进行质量评价。

1.3.2 文献评价标准 纳入文献根据Jadad评分标准[5]进行评判：(1)研究的随机方法是否正确；(2)是否做到分配隐藏，方法是否正确；(3)是否采用盲法；(4)是否描述失访或退出，且失访或退出试验比例<10%，是否进行意向性分析。具体方法：随机(叙述了随机为1分，描述了具体随机方法加1分)，双盲(叙述了双盲为1分，描述了具体双盲方法加1分)，失访病例(若描述了失访及失访原因为1分)。总分为5分，分数≥3为高质量文献。

1.4 统计学分析

采用Cochrane协作网推荐的Rev Man 5.0统计软件进行Meta分析。计数资料用比值比(OR)及95%可信区(CI)表示，各纳入研究结果间的异质性采用Q检验。当各研究结果间有统计学同质性(P>0.05，I2<50%)时，采用固定效应模型分析；反之，采用随机效应模型分析。对每组研究均进行敏感性分析，用漏斗图检验其发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入文献基本信息与质量评价

2.1.1 文献检索结果 根据检索策略，初检到文献378篇，再严格根据纳入和排出标准最终有29篇[6-34]RCT纳入分析。其文献检索流程图，见图1。

2.1.2 纳入文献基本信息与质量评价 纳入29篇[6-34]RCT均为近10年文献。共纳入2 424例患者，其中试验组1 199例，对照组1 225例。所纳入29篇[6-34]研究均对基线作了描述，且基线情况无统计学差异。各研究均提及了随机，11篇介绍了具体随机方法，5篇采用了盲法，7篇RCT报道了退出失访情况。采用Jadad文献质量标准评价量表进行质量评价，其中1篇[17]5分，2篇[13,29]4分，8篇[7,12,14-46,22,25,34]为2分，其余为1分。

2.2 临床疗效比较

2.2.1 痊愈率 纳入含痊愈率24篇RCT，其异质性检验结果为：P=1.00，I2=0%，表明各研究无异质性，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示：两药痊愈率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见图2。

2.2.2 总显效率 纳入含总显效率[(痊愈数+显著进步)/总例数]23篇RCT，其异质性检验结果为：P=1.00，I2=0%，表明各研究无异质性，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示：两药总显效率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见图3。

2.3 安全性比较

对纳入的29篇RCT所涉及的17项不良反应分析。异质性检验结果：锥体外系反应(P<0.001，I2=76%)和血压下降(P=0.04，I2=64%)纳入的研究有异质性，采用随机效应模型；其他不良反应均无异质性，采用固定效应模型。Meta分析结果显示：利培酮组发生体重增加(P<0.001)、泌乳素升高(P<0.001)及锥体外系反应(P<0.001)多于齐拉西酮，差异有统计学意义(P<0.05)；齐拉西酮发生心电图异常(P=0.002)及头痛(P=0.02)多于利培酮，差异有统计学意义(P<0.05)；其他无统计学差异。邬俊福等[21]、张传芝等[27]研究发现利培酮组发生性欲改变分别为9例、12例，而齐拉西酮组未见报道。见表1。

2.4 敏感性分析

对临床疗效与纳入的各项不良反应进行Meta分析时，逐一排除权重比例差异较大研究后重新进行Meta分析，排出后的结果未发生大的变化，提示敏感性性低，结果较为稳健可信。

2.5 发表偏倚分析

本次发表偏倚评估是基于23篇含总显效率的研究结果所绘制，23项研究散点均落于倒漏斗图内，基本对称于中心线两侧且呈上层分布，说明潜在发表偏倚的可能性较小。见图4。

表1 不良反应发生率比较

ADR症状研究项数ADR发生率(%)齐拉西酮利培酮异质性检验P值I2(%)Meta分析结果OR合并95%CIP值体重增加183．5316．790．9700．190．13～0．29<0．001泌乳或月经异常191．0117．590．9700．080．05～0．14<0．001锥体外系反应2416．5522．90<0．001760．370．21～0．660．0007兴奋65．694．600．7201．210．54～2．730．64失眠167．5310．630．3590．700．50～1．260．08心电图异常910．704．290．9402．591．44～4．650．002肝功能异常175．896．700．9900．870．57～1．340．54口干116．939．480．32130．720．46～1．130．15视物迷糊112．704．580．4400．630．33～1．210．16头痛129．245．390．3861．851．11～3．110．02便秘1010．0510．590．7800．940．59～1．480．79恶心呕吐179．668．070．6001．210．83～1．770．32嗜睡2110．218．280．33101．210．88～1．680．24血压下降45．625．110．04641．480．16～13．460．73心动过速117．377．350．27181．000．61～1．631．00头晕1610．1110．020．4501．000．69～1．441．00食欲减退35．222．270．4001．920．56～6．510．30

3 讨论

齐拉西酮是目前唯一对5-羟色胺、去甲肾上腺素都有再摄取抑制作用的新型非典型抗精神病新药，较少引起体重升高和血清催乳素水平上升[35]。首发精神分裂症的治疗是以治愈或有显著进步为目标，才能对该疾病有很好的控制和预后。本研究结果显示齐拉西酮与利培酮治疗首发精神分裂症痊愈率和总显效率差异均无统计学意义，表明两药的疗效相当，任培丽等[36]研究也发现，齐拉西酮治疗首发精神分裂症疗效肯定。与本次Meta分析结果一致。

在不良反应方面，邬俊福等[21]、张传芝等[27]两项研究发现利培酮组发生性欲改变分别为9例、12例，而齐拉西酮组未见报道。性欲改变是精神分裂症患者用药时不容忽视的不良反应，可能由于大多数患者不愿意去提及这方面的问题[36]，因此纳入的29篇研究只有两篇提及，虽然研究太少不能比较两者的差异，但应该引起足够的重视，尽量在今后的研究中有所涉及。患者不能耐受药物的副作用很大程度上降低了用药的依从性，从而导致疾病反复发作和不断恶化。因此，根据患者的需求和两药具体不良反应的差异加以综合考虑，给予患者个体化用药，如本研究的结果显示，利培酮发生体重增加、泌乳素水平升高、和锥体外系不良反应的发生率高于齐拉西酮，因此，有帕金森病患者、肥胖患者、妊娠期或绝经期妇女应尽量避免使用利培酮，从而一定程度降低其对患者健康的影响。

本研究纳入的RCT质量普遍较低且大部分未提到盲法和分配隐藏，很有可能导致选择性偏倚与其他偏倚风险，且缺乏未发表的灰色资料和其他非传统来源的证据，可能会漏掉部分阴性结果而使系统评价结果受到影响。因此，本次Meta分析结果还需多中心、大样本、高质量的研究进一步证实。

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(学术编辑：罗蕾)

Systematic review of the efficacy and safety of Ziprasidone and Risperidone in the treatment of first episode schizophrenia

FAN Xiao-dong1,XIE Xing-xing2,ZHANG Jie4,ZHANG Chun-yan1,KONG Wen-qiang2,DU Biao1,3

(1.SchoolofPharmacy，NorthSichuanMedicalCollage，Nanchong637000,Sichuan；2.SchoolofPharmacy，SouthwestMedicalUniversity,Luzhou646000,Sichuan；3.DepartmentofPharmacy,ChongqingThreeGorgesCentralHospital，Chongqing404000；4.DepartmentofPharmacy,NanbuPeople’sHospital，Nanbu637300,Sichuan,China)

Objective：To systematically review the efficacy and safety of Ziprasidone versus Risperidone in the treatment of first-episode schizophrenia，and provide evidence-based reference for clinical treatment.Methods:Searched the clinical control study of the Ziprasidone and Risperidone in the treatment of first-episode schizophrenia by pubmed,EMbase,EBSCO,CBM,CNKI,VIP and WanFang data bank.After quality evaluation and data extract,meta-analysis was performed by using Rev Man 5.0 statistics software.Results: A total of 29 RCT were included，involving 2 424 patients.Results of meta-analysis showed that the efficacy rate and the total efficiency rate of Ziprasidone and Risperidone had no significant difference(P>0.05);In the adverse drug reactions,the incidences of extrapyramidal reactions[P=0.000 7，OR=0.37，95%CI=(0.21,0.66)] ,the incidences of weight gain[P<0.001，OR=0.19，95%CI=(0.13,0.29)] and the incidences of prolactin increasing[P<0.001，OR=0.08，95%CI=(0.05,0.14)] of control group were significantly more than test group with statistically significant difference;the incidences of headache[P=0.02,OR=1.85,95%CI=(1.11,3.11)] and the incidences of electrocardiographic abnormality[P=0.002，OR=2.59，95%CI=(1.44,4.65)] were significantly lower than test group with statistically significant difference.Conclusion: The efficacy of the Ziprasidone and Risperidone in the treatment of first episode schizophrenia is similar,the incidences of extrapyramidal reaction metabolic disorders less risperidone,and the incidences of headache and abnormal electrocardiogram more than risperidone.Because of limited method logical quality and sample size,it remains to be further verified with more rigorously designed and long-term follow-up of large-scale RCT.

Ziprasidone；Risperidone；First episode schizophrenia；Systematic review；Meta-analysis

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.02.013

重庆市社会事业与民生保障科技创新专项(cstc2015shmszx120073)；重庆市万州区科技计划基金资助项目(201403055)

2016-07-08

范小冬(1991-)，男，硕士研究生，药师。E-mail:fanxd1992@163.com

杜彪，E-mail:dubiao1967@aliyun.com

时间：2017-5-5 16∶46

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170505.1646.024.html

1005-3697(2017)02-0197-05

749.3

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