贝伐珠单抗治疗肺癌脑转移伴难治性瘤周水肿的疗效观察

张欢欢,岳文,付艳,李晓松,杜楠

(1.军事医学科学院野战输血研究所, 北京 100039;2.解放军总医院第一附属医院肿瘤二科,北京 100048)

贝伐珠单抗治疗肺癌脑转移伴难治性瘤周水肿的疗效观察

张欢欢1,2,岳文1,付艳2,李晓松2,杜楠2

(1.军事医学科学院野战输血研究所, 北京 100039;2.解放军总医院第一附属医院肿瘤二科,北京 100048)

目的：观察贝伐珠单抗治疗肺癌脑转移伴难治性瘤周水肿的疗效及不良反应。方法：回顾性分析接受贝伐珠单抗治疗的24例伴瘤周水肿的肺癌脑转移患者的临床资料，评估患者在贝伐珠单抗治疗前后的临床症状、生活质量评分(KPS)及MRI T2像显示的水肿体积，记录相关不良反应。结果：经贝伐珠单抗治疗后，18例患者头晕、头痛等症状明显减轻，6例症状改善不明显。KPS评分均高于治疗前[(63.75±12.45)vs. (76.7±10.5)，P<0.05)]，瘤周水肿体积较治疗前明显减小，瘤周水肿指数EI较治疗前降低[(12.09±10.75)vs. (4.45±4.28)，P<0.05)]。24例患者中有4例出现鼻衄，2例痰中带血，2例胃部不适，1例高血压，1例便血，未出现蛋白尿、严重出血、胃肠道穿孔等其他不良反应。结论：贝伐珠单抗可控制肺癌脑转移的难治性瘤周水肿，为严重脑水肿患者争取治疗及生存机会，但应谨慎掌握适应证及剂量，警惕严重不良反应。

贝伐珠单抗;肺癌;脑转移瘤;瘤周水肿

脑转移是肺癌患者常见的死亡原因之一，发生率为30%～50%[1]，自然病程少于3个月。除肿瘤细胞本身的不断增殖和侵袭性生长外，90%的脑转移会出现瘤周水肿(peritumoral brain edema，PTBE)，引起或加重颅内压增高症状，是晚期肿瘤急危症之一，严重时短时间内会继发脑疝，引起心跳、呼吸骤停而导致患者死亡，因此常需给予紧急处理、快速缓解症状。激素和脱水治疗是PTBE的常规治疗手段，但无法从根本上起到缓解作用。由于血脑屏障(blood brain barrier，BBB)的存在，多数化疗药物不能取得与颅外病灶相同的疗效[2-4]。目前临床主要应用替莫唑胺、卡氮芥类及EGFR-TKIs类药物治疗肺癌脑转移取得一定的疗效[5-6]，但起效时间慢，短时间内仍需激素、甘露醇等缓解症状。所以要使患者真正获益，仍需从根本上解决瘤周水肿的问题，这也是目前肺癌治疗领域的研究热点。肺癌脑转移与脑胶质瘤、放射性脑损伤伴发的瘤周水肿同为肿瘤导致，理论上瘤周水肿的形成机制相似，均属于血管源性水肿。血管源性脑水肿在瘤周水肿的发生发展过程中起关键性作用，国内外已逐渐将放化疗联合使用抗血管内皮生长因子药物贝伐珠单抗作为复发性恶性脑胶质瘤优先选择方案[7-8]，且近年来陆续有欧美等多个肿瘤中心的学者报道，采用贝伐珠单抗可有效减轻放射后脑水肿，改善放射性脑损伤[9]。但目前对于贝伐珠单抗治疗肺癌脑转移瘤周水肿的研究较少。本研究回顾性分析了接受贝伐珠单抗治疗的24例肺癌脑转移伴难治性瘤周水肿患者的临床资料，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2013年10月至2016年6月接受贝伐珠单抗治疗的无基因突变的非鳞非小细胞肺癌脑转移患者的临床资料，选取经甘露醇、激素等治疗疗效不佳的难治性瘤周水肿患者24例，其中男性19例，女性5例；中位年龄59岁。均接受甘露醇及地塞米松治疗3 d以上，疗效不佳，主要症状为头晕、头痛、恶心15例，肢体活动障碍11例，无症状复查发现脑转移4例，乏力3例，言语障碍1例，视物不清1例。全组患者应用贝伐珠单抗前均签署知情同意书。

1.2 观察指标

记录患者接受贝伐珠单抗治疗前后的生活质量评分(KPS)、临床症状及缓解情况、MRI影像学结果以及用药后不良反应。

1.3 瘤周水肿评价标准

MRI增强扫描是诊断脑转移瘤的最佳方法，优于MRI平扫及CT[10]，评估颅内肿瘤病灶更为可靠，T2像可以更好地显示瘤周水肿区域[11]，常作为定量评估脑水肿的标准，MRI表现为肿瘤周边无强化的T1WI低或等信号和T2WI高信号区域。瘤周水肿评价标准参考Bitzer等[12]脑水肿测量方法，在MRI上确定肿瘤及水肿边界，分别测量病变矢状位相最大横断面上相互垂直的两个径线的长度(分别标记为a和b，单位cm)和冠状位相的最大高度(标记为c，单位cm)，根据公式V=π/6×abc，分别计算出水肿(包括瘤体)和肿瘤本身大小，两者之比为水肿指数(edema index，EI)，即EI=(V水肿+V肿瘤)/V肿瘤。EI影像学分级：EI=1：无水肿；EI=1～1.5：轻度水肿；EI=1.5～3：中度水肿；EI>3：重度水肿。

1.4 统计学分析

采用SAS 9.3版软件进行统计学分析，定量资料符合正态分布的采用配对t检验，其他采用秩和检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者特征

24例患者在贝伐珠单抗治疗前脑核磁EI影像学分级均为中～重度水肿。其中13例在贝伐珠单抗治疗时同步行脑部放疗，6例贝伐珠单抗联合全身化疗，5例为单药使用贝伐珠单抗。

2.2 临床疗效及随访

24例患者中18例症状改善明显，6例症状缓解不明显(其中包括4例无症状而定期复查发现脑转移的患者)。截至2016年9月，24例患者中存活10例，死亡5例，其中由于脑转移死亡2例，全身疾病进展死亡2例，心血管疾病(既往基础病)死亡1例。全组治疗后KPS评分高于治疗前(63.75±12.45)vs. (76.7±10.5)，资料不符合正态分布，采用Wilcoxon符号秩和检验，P<0.05。经贝伐珠单抗治疗后复查脑MRI见水肿均明显减轻，EI较治疗前有降低的趋势(12.09±10.75)vs(4.45±4.28)，资料不符合正态分布，采用Wilcoxon符号秩和检验，P<0.05)。治疗前后KPS、EI的差异有统计学意义。

2.3 典型病例

病例1：贝伐珠单抗联合放化疗。患者症状：脑部发胀、间断意识丧失。MRI T2WI显示存在严重瘤周水肿(图1A)，给予全身化疗+贝伐珠单抗化疗后行伽马刀治疗，治疗结束2 d后脑部发胀明显减轻，1个月后复查MRI提示瘤周水肿范围明显缩小(图1B)。

病例2：贝伐珠单抗联合放疗。患者口服TKI类药物肺部病灶稳定，但出现多发脑转移(图2A)，头闷、右侧肢体不利。行伽马刀+全脑放疗，放疗前给予贝伐珠单抗处理，放疗期间头闷症状逐渐减轻，右上肢活动较前灵活，2个月后复查瘤周水肿明显减轻(图2B)。

病例3：单药使用贝伐珠单抗。患者症状：右侧肢体不利、记忆力下降、言语不清。因体质原因，家属放弃放化疗，要求以减轻痛苦、提高生活质量为治疗目的，给予单药贝伐珠单抗减轻瘤周水肿，每次用药后3 d左右症状明显减轻。图3A、图3A B为首次用药前后10 d对比。该患者停药2个月后脑部症状加重，再次使用贝伐珠单抗症状仍有缓解。

病例4：单药使用贝伐珠单抗，减轻放射性脑损伤。患者全脑放疗半年后头痛、头晕加重、恶心，MRI显示脑部未见新病灶，但脑水肿明显(图4A)，考虑放射性脑水肿，给予贝伐珠单抗治疗后症状明显减轻，1.5个月后复查MRI提示瘤周水肿明显缩小(图4B)。

2.4 不良反应

出血7例，其中鼻出血4例，痰中带血2例，便血1例，均为一过性出血，可自行停止或经普通止血药物处理后即停止出血。胃部不适2例，表现为胃痛，给予抑酸、保护胃黏膜处理后症状缓解。高血压1例，高龄，既往无高血压病史，使用贝伐珠单抗后1周，监测血压最高150/100 mmHg，经心内科会诊按照高血压病给予降压药口服后血压可控制在正常水平。其他如咯血、支气管胸膜瘘、蛋白尿、胃肠穿孔、消化道出血、血栓、乏力、腹痛、腹泻、皮肤黏膜反应等其他并发症未见发生。

3 讨论

PTBE多由脑水肿诱发颅内压增高，造成局部缺血和占位效应，进而导致一系列症状。对症治疗一般为常规给予渗透性脱水剂和糖皮质激素，但疗效维持时间短，症状依旧反复，无法从根本上缓解病情。多数脑转移瘤外科手术可行性小，目前多采取内科保守治疗。脑转移瘤通常具有与原发灶及颅外转移灶相同的化疗敏感性，但由于BBB的存在，疗效极其有限。蒋向阳等[13]对13例肺癌患者使用常规化疗联合卡氮芥发现试验组和对照组脑转移发生率差异显著。近年来有EGFR-TKIs类药物联合脑部放疗的研究，Zeng等[14]认为EGFR-TKIs类药物联合放疗相对单纯放疗可取得更好的近期疗效以及更长的生存时间，PFS和MST明显高于单纯放疗，这为肺癌脑转移的治疗开辟了靶向治疗的新方向，但由于以上药物的药代动力学特点，药物起效时间较慢，对于PTBE的患者，疗效仍不理想。肺癌脑转移的治疗遇到瓶颈，PTBE不断得到国内外学者的关注，如何进一步提高疗效、减轻患者痛苦、延长生存期，成为该领域的研究热点。

目前贝伐珠单抗应用于原发性脑瘤的治疗已日趋成熟，国内外学者开始探索其新的治疗领域，发现放疗期间使用贝伐珠单抗可有效减轻放射性脑水肿[15]。患者的头痛、恶心等症状缓解时间缩短、疗效持续时间更久，而且头颅MRI证实肿瘤及瘤周水肿均有缩小[16-17]。脑肿瘤放疗时瘤周水肿可能进一步加重，严重时需暂停放疗，赵儒钢等[18]发现贝伐珠单抗联合放疗可能会缓解这一情况，且存在放疗增敏的效果，该研究中有1例患者发生出血死亡，考虑与贝伐使用剂量相关，提示使用时除需要关注其不良反应外，也应谨慎把握用药剂量。其报道在贝伐珠单抗治疗放射性脑坏死时，国内外学者均参考该药全身用药说明，给药剂量范围为5～10mg/kg，每2周或3周1次，共2～6个周期。但是药代动力学研究结果表明，贝伐珠单抗最大血药浓度随着剂量递增而增加，当给药剂量≥0.3 mg/kg时血浆浓度可达到10～30 μg/mL，此时即可完全抑制血浆游离血管内皮生长因子活性；而当剂量≥1 mg/kg时可使血浆浓度超过10 mg/mL维持在14 d以上。以上研究显示临床上贝伐珠单抗的应用剂量差异较大，迄今为止，国内外专家尚未对具体用量范围达成统一，多为经验性用药。高剂量的治疗可能对于治疗肿瘤是需要的，但用于控制瘤周水肿可能剂量过高，一个长期的、低剂量的治疗方案可能足已控制瘤周水肿。故考虑到国人体质及经济等因素，本研究中贝伐珠单抗给药剂量为5 mg/kg，疗效均可维持1月以上，且未出现严重不良反应，证明低剂量的方案是安全有效的。

本研究通过回顾性分析了24例单药或联合使用贝伐珠单抗治疗肺癌脑转移伴瘤周水肿的患者，治疗前EI影像学分级为中～重度水肿，结果发现：18例症状明显缓解，核磁T2WI显示瘤周水肿明显减轻，6例缓解不明显(其中有4例为定期检查核磁发现脑转移、瘤周水肿，治疗前后均无不适症状，可能与病灶体积小不足以引起症状有关)，未出现无效或加重患者。大部分患者在给药后3天左右症状明显减轻、有患者放疗前症状即出现缓解，疗效持续时间达1个月以上。尤其是病例三可以反映出不论联合用药还是单一用药，贝伐珠单抗均能快速控制瘤周水肿，其起效时间明显快于普通放化疗。贝伐珠单抗对于肿瘤或放疗引起的重度瘤周水肿均有很好的疗效，但后期随访发现，单药单次使用贝伐珠单抗相对联合放化疗而言，疗效维持时间较短，约1月左右，而后者可维持3月甚至以上，结合其作用机制，考虑其疗效主要在于控制血管源性水肿方面，单用等同于对症治疗，联合放化疗时，贝伐珠单抗可通过减少新生血管生成、促进血管壁结构正常话、改善细胞乏氧状态等，对放、化疗产生增敏作用[19-20]，要想从根本上控制脑部肿瘤，仍需联合放化疗，以达到更好疗效。另外在随访中还发现有2例既往使用过贝伐珠单抗的患者，若干月后脑转移进展时再次使用贝伐珠单抗，病情仍可得到一定程度的缓解。

综上所述，抗血管生成药物贝伐珠单抗治疗肺癌脑转移伴难治性瘤周水肿，其起效快、疗效显著、副作用小、耐受好，无论单一使用还是同时联合放化疗，患者均能一定程度上获益，对于常规治疗方法难以控制的严重瘤周水肿的肺癌脑转移患者尤其值得尝试。且对于曾经使用过贝伐珠单抗的患者，病情复发时再次使用贝伐珠单抗仍有一定疗效。由于本研究为小样本回顾性研究，存在一定的局限性，入组病例有限，用药后尚未发现严重不良事件，但使用时仍需严格把握适应症和用药剂量。另外，若要进一步明确贝伐珠单抗近、远期疗效如何，还需大样本、多中心的临床研究。

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(学术编辑：文世民)

Observation on clinical efficacy of bevacizumab in treatment of lung cancer brain metastasis complicated with refractory peritumoral edema

ZHANG Huan-huan1,2,YUE Wen1,FU Yan2,LI Xiao-song2,DU Nan2

(1.FieldInstitutionforBloodInfusion,TheAcademyofMilitaryMedicalSciences,Beijing100039;2.SecondDepartmentofOncology,FirstAffiliatedHospitalofPLAGeneralHospital,Beijing100048,China)

Objective：To observe the clinical efficacy and adverse reactions of bevacizumab in the treatment of lung cancer brain metastasis complicated with refractory peritumoral edema.Methods：The clinical data of 24 patients with lung cancer brain metastasis complicated with refractory peritumoral edema who received bevacizumab were retrospectively analyzed to evaluate the clinical efficacy,quality of life (QOL) score and edema volume in magnetic resonance imaging (MRI) T2 images before and after treatment with Bevacizumab,and to record related adverse reactions.Results：After treatment with bevacizumab,18 patients had symptoms like vertigo and headache relieved,and 6 had insignificant improvement.Karnofsky performance scoring (KPS) score was notably higher after treatment than treatment before [(63.75±12.45)vs(76.7±10.5)，P<0.05)].Peritumoral edema size decreased prominently than treatment before while peritumoral edema index (EI) decreased[(12.09±10.75)vs(4.45±4.28)，P<0.05)].Of the 24 patients,4 had epistaxis,2 had blood in sputum,2 had gastric discomfort,1 had hypertension and 1 had hematochezia，but none had other adverse reaction like proteinuria,sever hemorrhage,and gastrointestinal perforation.Conclusion：Bevacizumab control the refractory peritumoral edema in patients with lung cancer brain metastasis,and provide beneficial treatment and survival changes for patients with severe cerebral edema.But its indications and dosage should be cautiously mastered so as to avoid severe adverse reactions.

Bevacizumab;Lung cancer;Brain metastases;Peritumoral edema

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.02.007

2017-02-06

张欢欢(1986-)，女，住院医师。E-mail：zhhdancing@163.com

杜楠，E-mail：dunan05@aliyun.com

时间：2017-5-5 16∶46

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170505.1646.014.html

1005-3697(2017)02-0178-04

R730

A