吉西他滨与顺铂联合化疗对晚期非小细胞肺癌患者CYFRA21-1、IGF-1及VEGF的影响

张栓宝，姚俊涛

(1.陕西中医药大学第二临床医学院， 陕西 咸阳 712000 ；2.西电集团医院呼吸血液肿瘤科；3.陕西省肿瘤医院中西医结合科，陕西 西安 710061 )

吉西他滨与顺铂联合化疗对晚期非小细胞肺癌患者CYFRA21-1、IGF-1及VEGF的影响

张栓宝1,2，姚俊涛3

(1.陕西中医药大学第二临床医学院， 陕西 咸阳 712000 ；2.西电集团医院呼吸血液肿瘤科；3.陕西省肿瘤医院中西医结合科，陕西 西安 710061 )

目的：探讨吉西他滨与顺铂联合化疗对晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者血清细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factors-1，IGF-1)与血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平的影响。方法：分析2015年1月至2016年12月在本院接受治疗的78例晚期非小细胞肺癌患者的临床资料，观察组78例采用吉西他滨及顺铂联合化疗，另选取82名健康人群为对照组。结果：观察组患者治疗后血清CYFRA21-1、IGF-1水平明显低于治疗前水平，且高于对照组；观察组患者治疗后血清VEGF水平高于治疗前水平，且高于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.05)。经过治疗后，观察组患者总缓解率为29.49%(23/78)；部分缓解(PR)患者治疗后血清CYFRA21-1、IGF-1及VEGF水平明显低于稳定+进展(SD+PD)患者，PR患者血清CYFRA21-1、IGF-1明显低于治疗前水平，PR组患者血清VEGF水平则高于治疗前水平，SD+PD组患者治疗后血清VEGF水平高于治疗前水平，差异具有统计学意义(P<0.05)。结论：吉西他滨与顺铂联合化疗可使晚期NSCLC患者血清CYFRA21-1、IGF-1表达下调，VEGF水平上调，对化疗疗效的评价具有临床价值。

非小细胞肺癌；吉西他滨；顺铂；胰岛素样生长因子-1；血管内皮生长因子

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是一种恶性度较高的肿瘤，晚期患者由于出现远处转移，手术意义不大，死亡率较高，5年生存率极低[1]。对于晚期NSCLC而言，临床上以化疗为主，采用铂类为基础两药联合化疗方案作为晚期非小细胞标准治疗方案，其目的在于缓解症状，减轻癌痛，延长生存时间[2]。有研究[3]发现，细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)对NSCLC的诊断具有一定的临床价值，胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factors-1，IGF-1)与血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)可参与肿瘤细胞的分化、生长、凋亡等过程，可能对晚期NSCLC患者的化疗效果及治疗方案的调整具有指导意义。本文主要通过分析吉西他滨与顺铂联合化疗后的晚期NSCLC患者血清CYFRA21-1、IGF-1及VEGF水平的改变，为晚期NSCLC患者的疗效判断提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

分析2015年1月1日至2016年12月31日78例在本院接受治疗的晚期NSCLC患者的临床资料，并列为观察组，观察组患者均按照病理及影像学资料确诊为NSCLC，病理分期为IIIb～IV期，卡氏功能状态评分(KPS)在60分以上。其中，男性46例，女性32例，平均年龄(64.7±5.4)岁；病理分期：IIIb期49例，IV期29例。排除心脑血管疾病、肝肾功能不全、近半年服用免疫抑制药物的患者。同时选取在我院进行体检的82名健康人群作为对照组，其中男性56例，女性26例，平均年龄(63.5±4.9)岁。比较两组研究对象在性别、年龄、体质指数(BMI)、吸烟及饮酒史资料，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 观察组患者注射盐酸吉西他滨(山东罗欣药业股份有限公司出品，批准文号： H20123341，规格：0.2 g/瓶)及顺铂(云南生物谷灯盏花药业有限公司生产，批准文号：H20043889，规格：2 mL∶10 mg)进行联合化疗，具体方法如下：吉西他滨1 000 mg/m2，静脉滴注，第1天、第8天；顺铂，静脉滴注，25 mg/m2，1～3 d。每3周为1个疗程，观察组患者共治疗两个疗程，每个疗程之间间隔1周。

1.2.2 检测方法 抽取治疗前后(治疗2个疗程后)两组患者清晨空腹静脉血，离心后取上层血清置于-80 ℃冰箱内保存。分别采用酶联免疫吸附试验法(ELISA)测量治疗前后患者血清CYFRA21-1、IGF-1及VEGF的定量值。

1.3 观察指标及疗效评价

比较观察组治疗前后血清CYFRA21-1、IGF-1及VEGF水平；比较观察组不同化疗效果患者血清CYFRA21-1、IGF-1及VEGF水平。

化疗效果评价[4]：(1)完全缓解(CR)：病灶消失；(2)部分缓解(PR)：基线病灶长径总和缩小超过30%以上；(3)稳定(SD)：基线病灶长径总和缩小小于30%，略有增加未达到PD的水平；(4)进展(PD)：基线病灶长径总和增加超过30%以上。总缓解率=(CR+PR)/病例总数。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 观察组治疗前后血清CYFRA21-1、IGF-1及VEGF水平比较

观察组患者治疗后血清CYFRA21-1、IGF-1水平明显低于治疗前水平，且高于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.05)。观察组患者治疗后血清VEGF水平高于治疗前水平，且高于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后血清CYFRA21-1、IGF-1及VEGF水平比较

分组CYFRA21⁃1(μg/L)IGF⁃1(μg/L)VEGF(pg/mL)观察组(n=78) 治疗前5．12±1．04342．75±95．03477．68±135．26 治疗后3．64±0．81∗#266．41±124．19∗#624．72±119．41∗#对照组(n=82)0．98±0．2785．46±31．39135．81±42．03

*P<0.05，与治疗前比较;#P<0.05，与对照组比较。

2.2 不同化疗效果观察组患者血清CYFRA21-1、IGF-1及VEGF水平比较

经过治疗后，观察组中CR患者0例，PR患者23例(29.49%)，PD患者31例(39.74%)，PD患者24例(30.77%)，总缓解率为29.49%。PR组患者治疗后血清CYFRA21-1、IGF-1及VEGF水平明显低于SD+PD组，差异具有统计学意义(P<0.05)。PR组患者血清CYFRA21-1、IGF-1明显低于治疗前水平，血清VEGF水平则高于治疗前水平，差异具有统计学意义(P<0.05)。SD+PD组血清CYFRA21-1、IGF-1治疗前后差异无统计学意义(P<0.05)，SD+PD组患者治疗后血清VEGF水平高于治疗前水平，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 不同化疗结果观察组患者血清CYFRA21-1、IGF-1及VEGF水平比较

*P<0.05，与治疗前比较；#P<0.05，与SD+PD组比较。

3 讨论

NSCLC在肺癌所占比重较高，占到80%以上[5]，晚期肺癌的临床治疗策略是以化疗为主的综合治疗手段，通过治疗可以明显提高患者5年生存率及生存质量。对于中晚期NSCLC患者的术后治疗主要以铂类为主的二或三药联合化疗为主[4]，以缓解症状和延长患者生存时间[6]。CYFRA21-1是细胞角蛋白19的可溶性片段，一般在肺结核、肺炎、肺支气肿等疾病中表达上调，其表达一般与患者年龄、性别及吸烟饮酒史无关[7]。有研究表明，CYFRA21-1水平的改变与肿瘤临床分期呈现正相关关系，水平异常升高可提示肿瘤处于进展期，预后多不理想[8]，对肺癌手术效果和放化疗后早期复发有一定的临床诊断价值。IGF-1是一种多功能细胞增殖调控因子，研究[9]表明IGF-1可由其受体通过肿瘤自分泌及旁分泌过程产生，促进肿瘤细胞分化与生长。VEGF主要参与肿瘤血管生成过程，其也可通过肿瘤自分泌及旁分泌过程产生新生血管，有研究[10]指出，血清VEGF异常升高与肿瘤血管新生及远处转移密切相关。

本研究发现，观察组患者治疗后血清CYFRA21-1、IGF-1水平明显低于治疗前水平，且高于对照组患者血清CYFRA21-1、IGF-1水平，观察组患者治疗后血清VEGF水平高于治疗前水平，且高于对照组血清VEGF水平，差异均具有统计学意义。这说明经过治疗后，患者血清CYFRA21-1、IGF-1表达下调，但是其水平高于正常值，可提示CYFRA21-1、IGF-1表达下调与化疗药物可杀伤肿瘤细胞效果有关[11]，可能与减少肿瘤标记蛋白的合成及增加IGFBP3与IGF-1竞争性结合抑制肿瘤细胞生长有关[12]。然而，通过化疗后，VEGF水平不减反升，可能与化疗药物可促进肿瘤细胞结构破坏，细胞中部分VEGF蛋白释放入血有关。有研究[13]指出，含铂类化疗药物可抑制血清中VEGF的转录过程，也可以导致血清中VEGF水平呈现下降，也可以解释PD+SD的患者血清中VEGF水平进一步升高。本研究还发现， PR组患者血清CYFRA21-1、IGF-1明显低于治疗前水平，PR组患者血清VEGF水平则高于治疗前水平，SD+PD组患者治疗后血清VEGF水平高于治疗前，差异具有统计学意义(P<0.05)。与治疗无效及稳定患者比较，治疗缓解患者血清CYFRA21-1、IGF-1及VEGF水平明显下降，提示CYFRA21-1、IGF-1及VEGF水平可作为化疗疗效的观察指标，对患者的预后具有一定的临床价值，但是治疗缓解的患者血清VEGF较治疗前水平上升。

综上所述，吉西他滨与顺铂联合化疗可使晚期NSCLC患者血清CYFRA21-1、IGF-1表达下调，VEGF水平上调，对化疗疗效的评价具有临床价值。

[1] Dilli UD,Yildrim M,Suren D,etal.Lack of any prognostic role of insulin-like growth factor-1 receptor in non-small cell lung cancer[J].Asian Pac J Cancer Prev,2014,15(14):5753-5757.

[2] 王淋丽,李娜,廖玉芳,等.非小细胞肺癌一线化疗药物的研究进展[J].中国药房,2016,27(5):717-720.

[3] Wei YH,Tang HX,Liao YD,etal.Effects of insulin-like growth factor 1 receptor and its inhibitor AG1024 on the progress of lung cancer[J].J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci,2015,35(6):834-841.

[4] 李小峰,张亚华.顺铂联合吉西他滨与联合紫杉醇治疗晚期非小细胞肺癌疗效分析[J].现代肿瘤医学,2014,22(5):1087-1089.

[5] 石砂硼,韩波.不同化疗方案同步放疗治疗非小细胞肺癌的研究进展[J].国际肿瘤学杂志,2015,42(5):381-384.

[6] 姜力豪,欧阳举.Ⅳ期非小细胞肺癌放化疗及维持治疗对预后的研究进展[J].重庆医学,2016,45(12):1711-1713.

[7] 陈阳阳,张洁,徐国宾.晚期肺癌患者一线化疗后6种血清肿瘤标志物水平的变化及意义[J].临床检验杂志,2015,33(2):124-129.

[8] 薛珊,查琼芳,赵旭霁,等.CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE和SCC对非小细胞肺癌化疗效果及进展评估的价值[J].山东医药,2015,20(25):8-11.

[9] Patterson SD,Rossi JM,Paweletz KL,etal.Functional EpoR pathway utilization is not detected in primary tumor cells isolated from human breast,non-small cell lung,colorectal,and ovarian tumor tissues[J].PLoS One,2015,10(3):e0122149.

[10]武变荣,张秀峰,闫国亮.沙利度胺联合化疗治疗晚期肺癌血清vegf和il-6水平分析[J].承德医学院学报,2015,32(1):16-19.

[11]姜世涛,涂建成,喻明霞.血清sil-2r、cyfra21-1和tnf-α水平在吉西他滨联合铂类化疗治疗晚期非小细胞肺癌患者中的临床意义[J].世界临床药物,2016,22(9):621-624.

[12]Nurwidya F,Takahashi F,Kobayashi I,etal.Treatment with insulin-like growth factor 1 receptor inhibitor reverses hypoxia-induced epithelial-mesenchymal transition in non-small cell lung cancer[J].Biochem Biophys Res Commun,2014,455(3-4):332-338.

[13]沈红,崔进,秦湧,等.晚期非小细胞肺癌患者化疗前后血清hif-1α和vegf的变化及临床意义[J].现代肿瘤医学,2015,23(6):791-794.

(学术编辑：何朗)

The effects of combined chemotherapy with gemcitabine and cisplatin on CYFRA21-1,IGF-1 and VEGF in patients with advanced non-small cell lung cancer

ZHANG Shuan-bao1,2,YAO Jun-tao3

(1.TheSecondClinicalMedicalCollege,ShaanxiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Xianyang712000;2.DepartmentofRespirationHematologyOncology,XDGroupHospital;3.DepartmentofIntegratedChineseandWesternMedicine,ShaanxiTumorHospital,Xi’an710061,Shaanxi,China)

Objective：To investigate the effects of combined chemotherapy with gemcitabine and cisplatin on CYFRA21-1,insulin-like growth factors-1 (IGF-1) and vascular endothelial growth factor (VEGF) in patients with advanced non-small cell lung cancer(NSCLC).Methods: 78 cases of patients with advanced NSCLC in our hospital from January 2015 to December 2016 were selected as clinical data,the observation group have 78 cases who were treated with combined chemotherapy with gemcitabine and cisplatin,and 82 healthy people were selected as the control group.Results: The levels of CYFRA21-1 and IGF-1 in the observation group were significantly lower than those before treatment,and the levels of serum CYFRA21-1 and IGF-1 were significantly higher than those in the control group.The level of VEGF in the observation group was higher than that before treatment,and the serum VEGF level was higher than that in the control group,the difference was statistically significant (P<0.05).After treatment,the total remission rate of the observation group was 29.49% (23/78),the levels of CYFRA21-1,IGF-1 and VEGF in the PR group were significantly lower than those in the SD+PD group.The levels of CYFRA21-1 and IGF-1 in the PR group were significantly lower than those before treatment,the serum VEGF level of patients in group PR was higher than that before treatment,the serum VEGF level in patients with SD+PD group was higher than that before treatment,the difference was statistically significant (P<0.05).Conclusion: The combined chemotherapy with gemcitabine and cisplatin can decrease the expression of CYFRA21-1 and IGF-1 and increase the level of VEGF in patients with advanced NSCLC,it has clinical value in the evaluation of chemotherapy efficacy.

Non-small cell lung cancer;Gemcitabine;Cisplatin;IGF-1;VEGF

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.02.002

国家自然科学基金(30801385)

2016-12-02

张栓宝(1979-)，男，主治医师。E-mail：1461001895@qq.com

姚俊涛，E-mail：2770025735@qq.com

时间：2017-5-5 16∶46

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170505.1646.004.html

1005-3697(2017)02-0160-04

R734.2

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