代谢综合征及2型糖尿病患者血清ANGPTL3水平及其相关因素分析

魏燕燕　祝超瑜　肖元元　彭小莲　魏丽

[摘要] 目的 測定代谢综合征（MS）和2型糖尿病患者（T2DM）血清血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）水平变化并探讨影响ANGPTL3的相关因素。 方法 选择2015年5月～2016年4月上海交通大学附属第六人民医院东院内分泌科150例住院患者。根据诊断分为代谢综合征（MS）组67例和非代谢综合征（NMS）组83例，及2型糖尿病（T2DM）组101例和对照组49例。采用液相因子浓度定量分析（Luminex）检测空腹血清ANGPTL3水平，测量腰围、臀围、收缩压、舒张压、血生化、血糖、糖化血红蛋白、胰岛素，计算体重指数（BMI）、腰臀比（WHR）及胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。 结果 MS组血清ANGPTL3水平[（3.40±1.60）ng/mL] 高于NMS [（2.66±1.33）ng/mL]，差异有高度统计学意义（P=0.003）；T2DM组血清ANGPTL3水平[（3.17±1.46）ng/mL]高于对照组[（2.62±1.51）ng/mL]，差异有统计学意义（P=0.037）。Spearman相关分析显示，血清ANGPTL3水平与腰围、WHR、BMI、HOMA-IR、空腹血糖、空腹胰岛素、三酰甘油呈正相关关系（P < 0.05）。进一步以血清ANGPTL3为因变量，以腰围、BMI、WHR、HOMA-IR、三酰甘油、空腹血糖、空腹胰岛素为自变量进行多元逐步回归分析显示，三酰甘油是血清ANGPTL3水平的独立相关因素（P<0.01）。 结论 血清ANGPTL3水平在MS和T2DM人群中均升高，三酰甘油是ANGPTL3水平的独立相关因素，提示ANGPTL3分泌蛋白参与MS发病。

[关键词] 血管生成素样蛋白3；代谢综合征；2型糖尿病；三酰甘油

[中图分类号] R58 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）12（a）-0073-04

The level and relevant factors of serum ANGPTL3 in patients with metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus

WEI Yanyan1 ZHU Chaoyu2 XIAO Yuanyuan2 PENG Xiaolian3 WEI Li2▲

1.Medical College of Soochow University， Jiangsu Province， Suzhou 215006， China； 2.Department of Endocrinology， the Sixth People's Hospital， Shanghai Jiaotong University， Shanghai 200233， China； 3.The Health Service Centers of Huinan Community， Shanghai 201306， China

[Abstract] Objective To evaluate the level and relevant factors of serum ANGPTL3 in patients with metabolic syndrome（MS） and type 2 diabetesmellitus （T2DM）. Methods A total of 150 patients in the Department of Endocrinology， the East Hospital of Sixth People's Hospital， Shanghai Jiaotong University the were selected from May 2015 to April 2016. According diagnosis， these patients were divided into the MS group （n=67） and the NMS group （n=83），and the T2DM group （n=101） and the control group （n=49）. The fasting serum concentration of ANGPTL3 was detected by liquidphase factor concentration quantitative analysis （Luminex）. Waist circumference， hip circumference， systolic pressure， diastolic pressure， blood biochemistry， glucose levels， glycosylated hemoglobin （HbA1c） and insulin were measured. The body mass index（BMI）， waist to hip ratio （WHR） and insulin resistanceindex （HOMA-IR） were calculated. Results Serum level of ANGPTL3 of the MS group [（3.40±1.60） ng/mL] was significantly higher than that of NMS group [（2.66±1.33） ng/mL]， with statistically significant difference （P=0.003）. Serum ANGPTL3 levels of the T2DM group [（3.17±1.46） ng/mL] was higher than that of the control group [（2.62±1.51） ng/mL]， with statistically significant difference （P = 0.037）. Spearman correlation analysis indicated that serum ANGPTL3 was positively associated with waist circumference， WHR， BMI， HOMA-IR， fasting blood glucose， fasting insulin， triglycerides （P < 0.05）. Furthermore， multiple linear stepwise regression analysis showed the triglyceride was an independent risk factor for serum ANGPTL3 level （P<0.01） after adjusting for the effects of waist circumference， BMI， WHR， HOMA-IR， triglyceride， fasting glucose and fasting insulin. Conclusion Serum level of ANGPTL3 is elevated in the patients with MS and T2DM， and is independently correlated with triglyceride， which indicates that the secretory protein may be involved in the pathogenesis of MS.

[Key words] ANGPTL3； Metabolic syndrome； Type 2 diabetes mellitus； Triglycerides

血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）是一种由肝脏分泌的糖蛋白，分子量70 kD，在人肝脏特异性表达[1]，具有调节脂质代谢和促进血管生成的作用，尤以调节脂质代谢的作用最为突出[2]。有研究表明，ANGPTL3通过抑制脂蛋白脂酶（LPL）活性而减少三酰甘油（TG）清除率，从而使TG水平升高[2-3]。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年5月～2016年4月在上海市第六人民医院东院（以下简称“我院”）内分泌科住院的代谢综合征（MS）患者67例作为MS组，其中男34例，女33例；年龄40～65岁，平均（56.72±5.91）岁；83例没有MS的患者组作为NMS组，其中男41例，女42例；年龄41～65岁，平均（54.73±5.53）岁。

根据2型糖尿病（T2DM）疾病情况，将所有患者分为T2DM组101例和对照组49例。T2DM组中男51例，女50例，年龄40～65岁，平均（56.15±5.39）岁；对照组中男24例，女25例，年龄43～65岁，平均（54.53±6.41）岁。本研究已通过上海市交通大学附属医院第六人民医院伦理道德委员会批准，所有受试者均签署书面知情同意书。

1.2 诊断标准

MS采用中华医学会糖尿病学分会（CDS）2013版MS诊断标准；T2DM诊断符合1999年WHO糖尿病诊断标准[4]。

1.3 排除标准

T1DM和其他类型DM；合并急性、严重感染，严重的心、肝、肾功能不全；恶性肿瘤；脑梗死；使用避孕药物、调脂药物和糖皮质激素；糖尿病家族史；急性应激状态。

1.4 方法

基本资料调查：年龄、性别、血压、腰围、臀围、腰臀比（WHR）和体重指数（BMI）。

生化指标检测：空腹抽取静脉血，测定血清ANG PTL3（Luminex分析，美国R&D Systems公司，批内CV<10%）、血脂、肝肾功能（全自动生化分析仪）、空腹血糖及餐后2 h血糖（葡萄糖氧化酶法）、糖化血红蛋白（HbA1c，高压液相法）、空腹胰岛素和餐后2 h胰岛素（化学发光免疫法）。采用稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=空腹血糖×空腹胰岛/22.5。

1.5 统计学方法

应用SPSS 21.0软件进行统计学分析。计量资料用均数±标准差（x±s）表示，用levene法进行方差齐性检验，非正态分布的数据经自然对数转换后进行统计；相关分析采用Spearman相关分析；多因素分析采用多元逐步回归分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料比较

MS组腰围、BMI、WHR、HOMA-IR、收缩压、舒张压、空腹血糖、HbA1c、TG较NMS组显著增高（P < 0.05）。

与对照组比较，T2DM组的腰围、BMI、WHR、HOMA-IR、空腹血糖、空腹胰岛素、HbA1c、TG均显著增高（P < 0.05）。

2.2 血清ANGPTL3水平比较

MS组中血清ANGPTL3明显高于NMS组，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。T2DM组血清ANGPTL3水平高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。

2.3 血清ANGPTL3与体脂、糖脂代谢和胰岛素抵抗的相关性分析

Spearman相关分析显示，血清ANGPTL3与腰围、BMI、WHR、HOMA-IR、空腹血糖、空腹胰岛素、TG呈正相关关系（均P < 0.05）。

进一步以血清ANGPTL3为应变量，以腰围、BMI、WHR、HOMA-IR、空腹血糖、空腹胰岛素、TG为自变量进行多元逐步回归分析，结果显示，TG是血清ANGPTL3独立相关因素（β'=0.298，P < 0.01）。

3 讨论

研究表明，ANGPTL3的N端卷曲结构域与脂代谢有关，能够有效抑制LPL活性而调节脂代谢[5-6]；其C端的纤维蛋白原样结构域可促进血管生成[7]，与血糖、血脂及胰岛素抵抗关系密切。

本研究显示，MS组较NMS组血清ANGPTL3水平明显升高，这与王继红等[8]研究一致，说明ANGPTL3含量可能与MS发生有关。T2DM组ANGPTL3水平較对照组升高（P < 0.05），这与祁红英等[9]研究一致。有研究表明，ANGPTL 3与腰围、WHR、BMI呈正相关，说明ANGPTL3与腹型肥胖相关[10]。本研究提示，空腹血糖和ANGPTL3呈正相关。李倩等[10]用人肝细胞株和胰岛素抵抗L02细胞模型进行实验发现，高浓度葡萄糖可增加肝细胞ANGPTL3 mRNA和蛋白质水平的表达，尤其在胰岛素抵抗的肝细胞中更明显，ANGPTL3呈剂量依赖性随葡萄糖的浓度升高而升高，说明高血糖是促进肝细胞表达ANGPTL3的因素，推测T2DM患者ANGPTL3水平高可能是由于血糖的升高所致。

Inukai等[11]研究发现，在胰岛素分泌缺陷小鼠的肝内ANGPTL3表达明显增加，当向小鼠体内注射胰岛素时，并使血糖降至正常水平时，该小鼠内的ANGPTL3 mRNA及蛋白质水平显著降低。由此说明ANGPTL3表达的增加是由于缺乏胰岛素信号引起的。有研究表明，无论从动物或细胞水平上，胰岛素都可直接下调ANG PTL3的表达[12-13]，推测胰岛素信号缺乏可能是T2DM患者ANGPTL3水平升高的原因之一。Wang等[14]通过正常血糖高胰岛素钳夹试验发现ANGPTL3敲除小鼠的胰岛素敏感性增加，提示ANGPTL3直接影响胰岛素的敏感性。

本研究結果发现，T2DM组血清ANGPTL3水平明显高于对照组，TG是ANGPTL3的独立相关因素，提示TG是影响血清ANGPTL3水平的主要因素。有学者认为，ANGPTL3水平与HDL-C呈正相关，与TG无关[15]，这与本研究结果不一致，推测与受试者种族、检测方法不同和样本量等因素有关。有研究发现，ANGPTL3基因敲除小鼠血脂显著降低[16-18]。人ANGPTL3等位基因突变时TG、LDL-C、HDL-C水平降低和LPL活性[19-20]增加，提示ANGPTL3在人体脂代谢中的重要作用，使得阻断ANGPTL3单克隆抗体成为一种治疗高脂血症的潜在方法。上述研究均表明ANGPTL3具有升高血脂的作用，其机制为ANGPTL3通过前蛋白转化酶裂解以释放N端，其N端抑制了LPL的活性，导致VLDL-C的降解速率下降，从而血浆TG水平升高。

本研究MS组ANGPTL3水平较T2DM组明显升高，推测为MS中糖脂代谢紊乱及胰岛素抵抗共同作用所致。ANGPTL3水平在MS组升高与肥胖、高血糖、胰岛素抵抗、高甘油三酯血症有关，其中高血糖和胰岛素抵抗又使ANGPTL3表达上调，并进一步引起高脂血症，使MS及T2DM病情更复杂和难以控制。综上所述，血清ANGPTL3升高与血脂、血糖及胰岛素抵抗密切相关，在MS和T2DM的发生发展中起重要作用。

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（收稿日期：2016-08-26 本文編辑：程 铭）