伴恶性软组织巨细胞肿瘤成分的甲状腺乳头状癌1例并文献复习

陈少华，曲利娟，曾德华，叶显宗，齐兴峰，刘庆宏，郑智勇

伴恶性软组织巨细胞肿瘤成分的甲状腺乳头状癌1例并文献复习

陈少华1,2，曲利娟1，曾德华1，叶显宗1，齐兴峰1，刘庆宏1，郑智勇1

目的 观察伴恶性软组织巨细胞肿瘤(giant cell tumor of soft tissue, GCT-ST)成分的甲状腺乳头状癌的临床病理学特征、诊断及鉴别诊断。方法 采用HE染色、免疫组化染色及透射电镜检查GCT-ST的临床病理学特征，并复习相关文献。结果 肿瘤由分界清楚的两种成分组成，分别为甲状腺滤泡型乳头状癌(约占10%)及GCT-ST(约占90%)。GCT-ST由大量轻度异型的肿瘤性单核细胞和均匀散在分布的破骨细胞样巨细胞混合组成，其中破骨细胞样巨细胞表达vimentin、CD13、CD68及PGM1，肿瘤性单核细胞表达vimentin、CD13、CD10、Ki-67及p53；两种细胞均不表达甲状腺标志物、各种上皮标志物、肌源性标志物、神经或神经内分泌标志物。乳头状癌细胞表达TG及CK。电镜下未见上皮源性、肌源性或神经源性肿瘤分化的超微结构特点。术后11周见肿瘤复发及肺转移。结论 伴恶性GCT-ST成分的甲状腺乳头状癌罕见，诊断主要依靠病理形态学及免疫表型，应注意与甲状腺破骨细胞样巨细胞亚型未分化癌鉴别。

甲状腺肿瘤；乳头状癌；破骨细胞样巨细胞亚型；未分化癌；软组织巨细胞肿瘤

文献上往往将甲状腺区域具有软组织巨细胞肿瘤(giant cell tumor of soft tissue, GCT-ST)形态特点的病例归类为甲状腺破骨细胞样巨细胞亚型未分化癌(osteoclastic giant cell type anaplastic thyroid cancer, OGCT-ATC)[1-5]，但也有文献报道甲状腺区域存在GCT-ST[6]。本文现报道1例甲状腺乳头状癌复发同时伴有GCT-ST形态及免疫表型的病例，对其临床病理学特点进行分析并复习相关文献，旨在提高对其的认识水平。

1 材料与方法

1.1 临床资料 患者男性，66岁，甲状腺癌根治术后5年，发现左侧颈部肿物2个月入院。5年前于外院行双侧甲状腺癌根治+颈淋巴结清扫术，术后病理检查示：双侧甲状腺乳头状癌伴双颈淋巴结转移(T4aN1bM0，ⅣA期)，术后行2疗程同位素治疗(剂量共约300 mCi)。体检：左下颈触及一肿物，大小3 cm×2 cm，质硬，活动度差，轻压痛；声音嘶哑，无气促、无吞咽及呼吸困难。颈部平扫+增强CT示：左下颈见新增团块影，最大截面大小5.5 cm×5.2 cm，边缘模糊，累及局部气管及颈部血管，肿物界限不清，向上纵隔延伸，下界达胸骨后水平；影像学证据显示未发现远处转移灶。术中见纵隔内肿物大小5 cm×3 cm，边界不清，质脆易出血，与气管及食管紧密粘连，自胸廓入口处向上与颈部肿物连为一体；切除颈部、纵隔内肿物及完整分离侵犯气管处肿物，并切除部分气管环、行气管造瘘。术后随访11周，平扫CT示左侧前上纵隔内见肿块影，大小3.3 cm×3.1 cm，考虑复发；左下肺结节影，大小1.2 cm×1.1 cm，考虑转移。

1.2 方法 标本经10%中性福尔马林固定，常规脱水、石蜡包埋、切片，行HE和免疫组化染色，另取福尔马林固定的标本做透射电镜检查。免疫组化染色采用EliVision两步法，DAB显色，所用一抗包括CD68、PGM1、CD10、CD13、vimentin、Ki-67、p53、TG、TTF-1、CT、EMA、CEA、CK、CK19、CK7、CK17、Syn、CgA、CD56、p63、S-100、CD1a、CD123、CD207、CD21、CD35、Caldesmon、actin、Calponin、SMA、desmin、MyoD1、Myogenin、CD34、CD117、PAX-8、CD14、溶菌酶及CD163，均购自福州迈新公司。

2 结果

2.1 眼观 带骨不规则组织数块，总大小10.5 cm×7.5 cm×5.5 cm，切面见多个结节，灰褐、灰黄色，质中，部分结节融合，界欠清。

2.2 镜检 肿瘤呈多结节状，结节之间为厚薄不一的纤维结缔组织间隔，侵犯气管软骨；肿瘤由分界清楚的两种成分组成，10%区域为甲状腺滤泡型乳头状癌，另外90%区域为含有破骨细胞样巨细胞的间叶肿瘤成分。后者由大量的圆形或卵圆形肿瘤性单核细胞和均匀散在分布的破骨细胞样巨细胞混合组成，两类肿瘤细胞胞核形态相似；肿瘤性单核细胞轻度异型，未见奇形怪状的单核和多核瘤巨细胞，核分裂象15/10 HFP；间质血管丰富，未见明显坏死及化生性骨。送检组织中未见甲状腺组织及淋巴结(图1、2)。

2.3 免疫表型 (1)乳头状癌细胞TG及CK均强阳性，含破骨细胞样巨细胞的肿瘤成分TG及CK均阴性(图3)。(2)含破骨细胞样巨细胞的肿瘤区域：破骨细胞样巨细胞表达vimentin、CD13、CD68(图4)及PGM1，肿瘤性单核细胞表达vimentin、CD13(图5)、CD10、Ki-67(10%～40%)(图6)及p53(约50%)，肿瘤组织中反应性巨噬细胞表达CD14、溶菌酶及CD163(图7)；破骨细胞样巨细胞、肿瘤性单核细胞及反应性巨噬细胞均不表达TG、TTF-1、CT、EMA、CEA、CK、CK19、CK7、CK17、Syn、CgA、CD56、p63、S-100、CD1a、CD123、CD207、CD21、CD35、Caldesmon、actin、Calponin、SMA、desmin、MyoD1、Myogenin、CD34、CD117、PAX-8。

2.4 电镜检查 瘤细胞弥漫分布，以椭圆形、多边形细胞为主，缺乏间质成分，未见细胞间连接及张力丝。瘤细胞异型明显，胞质少，胞质内见较多线粒体，线粒体呈圆形、椭圆形、杆状，可见粗面内质网及少量脂滴，未见胶质小滴、溶酶体及肌丝。胞核椭圆形、不规则形，核膜清楚，核仁明显(图8)。

2.5 病理诊断 伴恶性GCT-ST成分的甲状腺乳头状癌。

3 讨论

GCT-ST较为少见，WHO(2013)肿瘤分类将其定义为[7]：原发于软组织，其临床和组织学表现类似于骨的巨细胞肿瘤。根据单个核瘤细胞的不典型性、多形性以及核分裂象，将GCT-ST分为低级别(良性，低度恶性潜能)和高级别(恶性)两大类；高级别GCT-ST易复发，转移常发生于肺[8-9]。OGCT-ATC极为罕见，组织学特点为弥漫分布未分化癌细胞中散在分布破骨细胞样巨细胞，免疫组化染色癌细胞表达上皮性标志物，超微结构有上皮分化结构；形态学上需与软组织巨细胞肿瘤鉴别[1-5]。

本例患者原有甲状腺乳头状癌伴颈部淋巴结转移，双侧甲状腺癌根治+颈部淋巴结清扫术术后，行2疗程同位素治疗。术后5年肿瘤复发，肿瘤组织中含有典型的甲状腺乳头状癌结构，因此符合甲状腺乳头状癌复发。但本次复发肿瘤组织中主要为含破骨细胞样巨细胞的间叶肿瘤成分，为了解属于肿瘤转化为OGCT-ATC，还是伴有GCT-ST复发，作者做了大量的免疫组化染色以及透射电镜检查。结果显示，本例肿瘤中含破骨细胞样巨细胞的间叶肿瘤成分的免疫组化特点与GCT-ST类似：(1)破骨细胞样巨细胞CD68、PGM1呈强阳性，而肿瘤性单核细胞CD68、PGM1呈阴性；这种表达方式与GCT-ST一致[6-8]。(2)破骨细胞样巨细胞和肿瘤性单核细胞均不表达甲状腺标志物、各种上皮标志物、肌源性标志物、神经或神经内分泌标志物，而显示vimentin强表达；电镜下肿瘤细胞无上皮分化的超微结构，也无其他肌源性或神经源性肿瘤分化的超微结构特点；因此可以排除甲状腺未分化癌或其他类型的间叶性肿瘤。免疫组化染色结果和电镜观察均支持GCT-ST的诊断。而肿瘤较大，生长迅速，复发快及肺转移，且Ki-67及p53指数均偏高，这些特征均支持恶性诊断。

①②③④⑤⑥⑦⑧

图1 甲状腺滤泡型乳头状癌与软组织巨细胞肿瘤于软骨旁浸润生长，两肿瘤区域分界尚清 图2 软组织巨细胞肿瘤由肿瘤性单核细胞和破骨细胞样巨细胞构成 图3 乳头状癌细胞CK胞质强阳性，软组织巨细胞肿瘤阴性，EliVision两步法 图4 软组织巨细胞肿瘤中破骨细胞样巨细胞CD68胞质强阳性，但肿瘤性单核细胞阴性，EliVision两步法 图5 软组织巨细胞肿瘤中破骨细胞样巨细胞胞膜CD13强阳性，但肿瘤性单核细胞弱阳性，EliVision两步法 图6 软组织巨细胞肿瘤中部分肿瘤性单核细胞核Ki-67阳性(10%阳性)，但破骨细胞样巨细胞阴性，EliVision两步法 图7 软组织巨细胞肿瘤中肿瘤性单核细胞和破骨细胞样巨细胞CD163均阴性，但肿瘤组织中反应性巨噬细胞CD163阳性，EliVision两步法 图8 福尔马林固定标本做透射电镜检查，组织结构较模糊。软组织巨细胞肿瘤中肿瘤性单核细胞和破骨细胞样巨细胞均缺乏细胞连接及张力丝

由于GCT-ST中破骨细胞样巨细胞表达CD68和PGM1，有学者认为这些破骨细胞样巨细胞可能并非肿瘤细胞，而是单核/组织细胞谱系中的反应性细胞，由巨噬细胞通过细胞融合机制形成[3,10]。然而，目前的研究和本例实验结果均不支持这一观点。首先，形态学上破骨细胞样巨细胞的细胞核与肿瘤性单核细胞十分相似，而与反应性巨噬细胞差别很大；而且巨细胞在肿瘤中的分布非常均匀，这也不同于反应性巨噬细胞不均匀的分布特点。此外，免疫组化染色结果显示破骨细胞样巨细胞不表达CD14、溶菌酶及CD163组织细胞标志物，与肿瘤组织中内对照阳性的组织细胞形成强烈反差，因此也不支持破骨细胞样巨细胞是肿瘤组织中反应性巨噬细胞的观点。

GCT-ST中破骨细胞样巨细胞与肿瘤性单核细胞的关系十分令人费解。虽然破骨细胞样巨细胞的核与肿瘤性单核细胞的核在形态学十分相似，但下列免疫组化表达却显著不同：(1)CD13是破骨细胞免疫标志物，本例破骨细胞样巨细胞膜呈CD13强表达()，表明其具有破骨细胞分化特点[11]；肿瘤性单核细胞CD13表达较弱()，提示两种细胞可能处于不同阶段。(2)肿瘤性单核细胞呈CD10强表达，显示其具有幼稚成纤维细胞的分化特点；而破骨细胞样巨细胞CD10阴性。(3)肿瘤性单核细胞Ki-67和p53阳性指数偏高，显示其增生活跃的特点；而破骨细胞样巨细胞均阴性。(2)和(3)说明破骨细胞样巨细胞缺乏增殖活性，可能是肿瘤性单核细胞的“终老细胞”；肿瘤中巨细胞数量越多，患者预后相对较好这一临床现象似乎支持这一假说[10,12]。

GCT-ST的发病原因尚不清楚，个案报道显示发生于创伤后及长期免疫抑制治疗的患者，有学者就此提出慢性炎症和组织修复可能是诱发GCT-ST的因素之一[9,13-14]。甲状腺乳头状癌术后放疗后继发GCT-ST已有个案报道[6]，本例患者就有甲状腺癌根治术后加用同位素治疗史，因此放疗是否能诱发GCT-ST也值得深入探讨。

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1南京军区福州总医院病理科，福州 3500252福建医科大学附属第二医院病理科，泉州 362000

陈少华，男，医师。E-mail: 771839918@qq.com 郑智勇，男，教授，主任医师，硕士生导师，通讯作者。 E-mail: 768203566@qq.com

时间：2017-4-17 18:19

http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170417.1819.021.html

R 736.1

A

1001-7399(2017)04-0442-03

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.04.021

接受日期：2016-12-15