肺胸区上皮样血管内皮瘤2例临床病理观察

张 娜，王志敢，朱德茂，赵 林，罗海军，蒋莎莉，谢晋予，周华山，刘爱凤

肺胸区上皮样血管内皮瘤2例临床病理观察

张 娜，王志敢，朱德茂，赵 林，罗海军，蒋莎莉，谢晋予，周华山，刘爱凤

目的 探讨肺胸区上皮样血管内皮瘤(epithelioid hemangioendothelioma, EHE)的临床病理学特点、治疗及预后。方法 回顾性分析2例EHE的临床病理学资料，并复习相关文献。结果 男性和女性患者各1例，年龄分别为21岁和52岁，影像学示左侧胸膜增厚、乳腺包块或左上肺结节影。组织学特征性地出现异型的嗜酸性上皮样瘤细胞、空泡状假脂肪母细胞，含单个红细胞的原始血管腔。免疫组化至少1项血管内皮标记阳性。例1瘤细胞中度异型，见瘤巨细胞，核分裂象多，组织结构多样，伴有肿瘤坏死，未行放、化疗，短期内死亡。例2纤维支气管镜活检示瘤细胞轻度异型，核分裂少，未见坏死，行放疗及2个疗程化疗，带瘤生存。结论 EHE根据其临床病理学特点，结合免疫表型可确诊。需与结核病、上皮样血管肉瘤、腺癌、恶性间皮瘤、黑色素瘤等鉴别。单发的经典型EHE者预后较好，而核分裂象多与肿瘤直径>3 cm的恶性EHE、胸膜起源、多中心或多脏器发生者预后差。

软组织肿瘤；上皮样血管内皮瘤；肺；胸膜；乳腺

上皮样血管内皮瘤(epithelioid hemangioendothelioma, EHE)是一种血管内皮起源罕见的低至中度恶性软组织肿瘤，发生率仅占所有脉管肿瘤的1%[1]。1975年Dial等[2]最初报道为血管内皮支气管肺泡肿瘤。后经免疫组化和电镜检查证实其起源于内皮，1982年Weiss和Enzinger将其更名为EHE[3]。EHE可发生于任何年龄和部位，以成年女性多见，好发于软组织、肺、肝和骨，少数发生于胸膜，乳腺罕见。由于缺乏特异的临床表现，极易误诊[4]。本文回顾性分析2例肺胸区EHE的临床病理学特征并复习相关文献，旨在加深对该病的认识水平。

1 材料与方法

1.1 材料 收集长沙市中心医院病理科诊断的2例EHE，均具有完整的临床及病理资料。例1女性，21岁，因咳嗽、咳痰、活动后气促2个月在当地医院行胸部CT检查，考虑炎症？结核？胸膜活检未发现恶性病变，经抗感染、抗痨治疗后仍间断胸痛、气促、体重下降，于2016年3月来我院进一步诊治。体检：消瘦体貌，全身浅表淋巴结无肿大。左侧胸廓塌陷，同侧乳房深部可扪及一质硬无痛鹌鹑蛋大小肿块。左肺呼吸音低，双肺无啰音。辅助检查：血常规正常，结核与肿瘤标志物检测阴性。彩超示左侧乳房多个低回声包块，最大径3.5 cm者位于胸大肌处，形态欠规则，可见融合声像及点状条索状血流信号，考虑纤维腺瘤？乳腺癌？行左侧乳腺肿块活检。例2男性，52岁，因体检发现左肺肿块1个月。CT示左上肺门区单发高密度略分叶结节影，最大径2.4 cm，边界较清楚。考虑为良性结节？肺癌？

1.2 方法 标本均经10%中性福尔马林固定，常规包埋、石蜡切片，行HE和免疫组化染色。经两位高级职称专科病理医师分别阅片诊断，并申请远程病理会诊。免疫组化染色采用EnVision法。所用抗体vimentin、CD34、CD31、FⅧRAg、D2-40、CK、PR、Ki-67等均购自丹麦Dako公司，操作步骤严格按试剂盒说明书进行。

2 结果

2.1 眼观 例1：左侧乳腺肿块活检组织：碎组织，直径共3.0 cm，灰白、灰褐色，质地软韧不一。例2：左上肺纤维支气管镜活检组织5粒，灰白、灰褐色，直径共0.3 cm。

2.2 镜检 例1、2均可见散在、小巢状、条索状排列的轻～中度异型细胞浸润(图1)，瘤细胞上皮样/组织细胞样和梭形，胞质嗜酸性或空泡状，可见含单个红细胞的原始血管腔(图2)及单泡或多泡假脂肪母细胞(图3)。胞核圆形、卵圆形或胖梭形，染色质深浅不一，可见泡状核和核仁。有玻璃变硬化的纤维间质。例1瘤细胞异型性更大，见散在瘤巨细胞，核分裂象3～5/50 HPF，呈小叶癌样靶环状排列，局灶癌栓样，可见梭形瘤细胞席纹状排列，伴有多灶肿瘤性坏死，肿瘤侵犯纤维腺瘤。例2纤维支气管镜活检可见肿瘤细胞侵犯黏膜下支气管壁平滑肌束(图4)，核分裂象1～2/50 HPF，未见肿瘤坏死。

2.3 免疫表型 2例肿瘤细胞vimentin、CD31、CD34均弥漫强阳性(图5、6)，Ki-67增殖指数分别为10%(图7)和5%。例1：FⅧRAg、D2-40、CK、S-100、PR不同程度阳性，CK5、p63、desmin、CR、WT1、HMB-45、ER、HER-2均阴性；例2：FⅧRAg、CK、CK7、CEA、TTF-1、Napsin A、p63、S-100均阴性。

2.4 病理诊断 例1：(左侧乳腺)EHE，伴有恶性EHE，侵犯纤维腺瘤。例2：(左上肺纤维支气管镜活检)EHE，经典型。

①②③④⑤⑥⑦

图1 例1：乳腺间质中异型细胞散在、小巢状、条索状或实性片状排列 图2 例1：上皮样瘤细胞胞质嗜酸性或空泡状，可见含单个红细胞的原始血管腔，间质玻变纤维样 图3 例1：单泡或多泡假脂肪母细胞 图4 例2：EHE瘤细胞呈空泡状，肿瘤侵犯支气管平滑肌 图5 例2：支气管黏膜下瘤细胞CD31阳性，EnVision法 图6 例1：乳腺导管周EHE中CD34阳性，EnVision法 图7 例1：EHE中Ki-67增殖指数较高，EnVision法

2.5 随访 电话随访时间1～3个月不等。例1未行放、化疗，确诊后第22天死亡；例2行放疗+2个疗程化疗(吡柔比星+洛铂+重组人血管内皮抑制素)后带瘤生存。复查CT肿瘤无进展。

3 讨论

EHE临床罕见，病因不清，可能与血管发育不良、外伤、口服避孕药、雌激素水平异常等因素有关。EHE可发生于任何年龄、任意部位，常累及软组织、骨、肺、肝，胸膜发生少见，乳腺罕见。成年女性好发，本病发生于骨或软组织时，无性别差异，而发生于肝、肺男女比例约为1 ∶4。生物学行为介于血管瘤和血管肉瘤之间，分为经典型和非典型/恶性型，对应于组织学分级G1和G2。后者在临床上具有更高的侵袭性和明显的异型性[5]。EHE肿瘤细胞上皮样/组织细胞样，胞质嗜酸或透明，可呈梭形、蜕膜样、脊索瘤样、印戒细胞样[6]，小巢状、条索状或弥漫片状排列，胞质内空泡形成是EHE的特征性结构。间质呈黏液软骨样，或玻变纤维样，可伴钙化。其内皮细胞起源可由电镜(细胞周围可见发育完好的基膜、胞饮囊泡或内含红细胞的原始血管腔，可见胞质内Weibel-Palade小体)和免疫组化证实。CD31、CD34、FⅧRAg等血管内皮标记至少1项阳性。由于存在某种血管内皮标记表达的缺失，使用多项内皮标记可提高诊断准确率。血管肿瘤中CK阳性率约42%。本组2例肿瘤组织排列和细胞形态基本与上述特点相符，vimentin、CD31、CD34均弥漫阳性，Ki-67增殖指数5%～10%，支持诊断。其中例1还表达FⅧRAg、D2-40、CK、PR，且Ki-67增殖指数较高，瘤细胞异型性较大、核分裂象多，有肿瘤坏死，符合恶性EHE。有学者认为D2-40阳性提示预后不佳[7]，例1与其相符。新近发现染色体移位t(1；3)(p36；q25)导致WWTR1-CAMTA1融合基因形成，可作为诊断EHE的一种有用的分子诊断工具[8-10]，在良性上皮样血管瘤、上皮样血管肉瘤(epithelioid angiosarcoma, EAS)中均未检测到该移位。

经PubMed检索仅见2例乳腺EHE的相关报道[9,11]。其中1例患者为30岁女性，组织学表现为大圆形、多边形或略呈梭形的内皮细胞在黏液样基质中生长，有原始血管腔形成，及胞质内空泡，且乳腺导管周围生长的肿瘤细胞CK阳性。另1例为52岁女性，肿瘤累及软组织、腹壁及双侧乳腺，被诊断为恶性EHE，随访15个月带瘤生存。尽管例1取材部位为深部乳腺肿块并确诊为EHE，回顾病史，会诊患者既往胸膜活检切片，发现空泡化及嗜酸性异型上皮样瘤细胞及肿瘤性坏死，其本质为EHE，并推断其原发部位为左侧胸膜，乳腺EHE为继发侵犯。原单位诊断为坏死组织与增生活跃的间皮细胞，存在诊断不足。

肺EHE多为双肺散在多发性结节，少数为单发结节，直径一般<2 cm，肿瘤边界清，无包膜，切面质韧软骨样，灰白色或黄褐色。除了前述EHE经典的组织排列方式、细胞形态及间质改变外，还可见瘤细胞多以血管为中心，不规则离心性、浸润性生长，肿瘤结节分带明显，结节周边细胞丰富，呈舌状、乳头状或肾小球样增生[8]。肿瘤细胞可沿肺泡壁生长，或浸润支气管壁，坏死和出血少见，肿瘤周围可见淋巴细胞、浆细胞聚集。例2可见多空泡假脂肪母样瘤细胞，有一定特征，核分裂象少见，未见肿瘤坏死，符合经典型EHE。在纤维支气管镜活检标本中，尤其是伴有挤压伤时，肺EHE肿瘤细胞形似腺癌细胞，特别是其表达上皮标记时要仔细甄别。Julita等[12]总结200例肺EHE，其中仅27例被分类为胸膜EHE，平均发病年龄为45.7岁，男女之比为2.375 ∶1，平均生存期仅9.6个月。会诊例1外院胸膜活检病理切片，证实为原发性胸膜EHE。从起病到死亡时间短于1年，与报道相符。

EHE需与以下肿瘤鉴别：(1)EAS：组织学分级为G3，预后最差。常伴随脉管形成特征，毛细血管样腔隙，血湖、乳头状生长，明显细胞核的非典型性和高核分裂率[13]。(2)黑色素瘤：皮肤黏膜多发，与黑色素痣相关、瘤细胞胞质中可见黑色素颗粒，HMB-45、Melan-A和S-100标记常阳性，可资鉴别。(3)腺癌或肉瘤样癌：呈腺腔样、乳头状或微乳头或梭形细胞片状排列，腺癌细胞质嗜碱性黏液空泡状，非嗜酸性，腺上皮和器官相关标记CEA、TTF-1、Napsin A、ER、PR、GCDFP-15等标记常阳性，而内皮标记阴性。(4)恶性间皮瘤：有长期石棉接触或粉尘吸入史，影像学显示胸膜增厚或多结节状外观，常无实质脏器占位，无瘤细胞质内空泡及原始血管腔形成，电镜检查瘤细胞表面有细长的微绒毛；且间皮标记CK5/6、CR常阳性，内皮标记阴性。(5)肺结核：复习例1既往史，在临床表现、影像学改变与病理形态上与肺结核、结核性胸膜炎极为相似，但胸膜活检的坏死组织实为肿瘤性坏死，非干酪样坏死，且结核相关检查阴性，无结核结节，抗痨治疗无效均不支持结核。

EHE尚无标准的治疗方案。一般以手术完整切除病灶治疗为主。病灶弥漫无法切除者，可行介入栓塞、微波射频消融、氩氦刀冷冻消融、伽玛刀放射治疗、全身静脉化疗，病灶增长缓慢者，也可随访观察。不同患者应视具体情况个体化治疗。有研究认为新型抗肿瘤血管生成药物治疗对EHE有效[14]。例1免疫组化标记PR阳性，提示内分泌激素治疗可能有效。确诊为乳腺EHE后，未行放、化疗，仅予对症支持治疗，患者很快出现恶病质，因呼吸衰竭而短期内死亡。例2行放疗+2个疗程化疗后带瘤生存，目前仍在随访中。

Deyrup等[15]根据组织学和临床特点进行EHE死亡危险度分级，认为在众多变量和因素中，核分裂象>3/50 HPF和肿瘤直径>3 cm者预后最差，为高度恶性(高危险度)，患者5年生存率为59%，无此两种特质视为低度恶性(低危险度)。本组2例同为EHE，预后迥然不同。参照上述观点，例1应归为高度恶性组。笔者还认为，肿瘤发生于胸膜、多中心和多脏器发生、瘤细胞异型性大或出现瘤巨细胞，有实性梭形细胞肉瘤样区域，伴有肿瘤坏死，均为预后差的因素。

综上所述，EHE为一种少见血管源性低至中度恶性软组织肿瘤，因缺乏特异的临床表现，极易误诊，尽早行病理活检可确诊，使患者受益。缺乏EHE典型组织学特征时，凭小活检诊断EHE是一种挑战，特别是在组织挤压变形及CK等上皮标记阳性时，被误诊为癌或间皮瘤时有发生。此时可加做血管内皮标记及WWTR1-CAMTA1融合基因检测及申请会诊是行之有效的方法。

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湖南省长沙市中心医院病理科，长沙 410004

张 娜，女，主管技师。E-mail: 1095694913@qq.com 王志敢，男，副主任医师，通讯作者。E-mail: zhigan2001@sina.com

时间：2017-4-17 18:19

http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170417.1819.024.html

R 738.6

A

1001-7399(2017)04-0450-04

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.04.024

接受日期：2016-12-23