富于肿瘤细胞的混合细胞型霍奇金淋巴瘤1例并文献复习

苏晓燕，雷 浪，胡 萍，李 庆，李里香

富于肿瘤细胞的混合细胞型霍奇金淋巴瘤1例并文献复习

苏晓燕，雷 浪，胡 萍，李 庆，李里香

目的 探讨富于肿瘤细胞的混合细胞型霍奇金淋巴瘤(mixed cellularity Hodgkin lymphoma, MCHL)的临床病理学特征、诊断与鉴别诊断。方法 对1例13岁患儿颈部肿大淋巴结进行临床病理学、免疫表型分析并复习相关文献。结果 镜下见淋巴结结构破坏，背景为淋巴细胞、嗜酸性粒细胞及组织细胞，其间混有大量单核的霍奇金细胞和多核Reed-Sternberg细胞(HRS)，可见典型双核的RS细胞。免疫表型：肿瘤细胞表达CD30、CD15、PAX-5、MUM1，不表达CD20、ALK，Ki-67增殖指数较高。CD2、CD3、CD5、CD7阳性的T细胞包绕HRS细胞。原位杂交检测EBER阴性。结论 富于肿瘤细胞的MCHL临床罕见，易误诊，提高对该类肿瘤的认识对指导临床治疗具有重要意义。

淋巴瘤； 霍奇金淋巴瘤；混合细胞型；富于肿瘤细胞

经典型霍奇金淋巴瘤(classical Hodgkin lymphoma, CHL)是单克隆性淋巴细胞肿瘤，西方国家的发病年龄呈双峰曲线，即第一个高峰为25岁，第二个高峰为45岁，而在我国其双峰曲线并不明显[1]。组织学特点为复杂的炎症背景中散在分布具有诊断意义的RS细胞。WHO(2016)淋巴肿瘤最新分类延续上一版，将CHL分为4个亚型[2]。本文现报道1例富于肿瘤细胞的混合细胞型霍奇金淋巴瘤(mixed cellularity Hodgkin lymphoma, MCHL)，探讨其临床病理学特征、诊断与鉴别诊断，提高对该肿瘤的认识水平。

1 材料与方法

1.1 临床资料 患儿男，13岁，因发现右颈部无痛性包块1周伴鼻塞、鼻出血入院。专科检查：右侧颈前触及一肿大淋巴结，融合成团，大小5 cm×6 cm，质硬，固定，界限不清，有压痛，表面皮肤无红肿、无瘢痕、无瘘管。生化检查示乳酸脱氢酶267.92 IU/L(参考值80～190 IU/L)。增强CT示右侧颈部、纵隔及双侧腋窝多发性淋巴结肿大，两肺门稍大淋巴结，考虑为淋巴瘤可能性大(图1)。

①

图1 增强CT示右侧颈部血管周围间隙见多发性淋巴结肿大影，大小不等，密度均匀，增强后呈较均匀性强化，部分融合改变，右侧颈内静脉受压前内侧移位

1.2 方法 常规标本处理及石蜡切片，HE染色。免疫组化采用EnVision两步法。抗体CK、CD2、CD3、CD5、CD7、CD15、CD20、CD21、CD30、MUM1、PAX-5、GrB、TIA-1、ALK、Ki-67及原位杂交EBER试剂盒均购自北京中杉金桥公司。

2 结果

2.1 眼观 淋巴结样组织1枚，大小1 cm×1 cm×0.6 cm，切面灰黄色，实性，质中。

2.2 镜检 淋巴结结构破坏，在复杂的炎症背景中见大量单核的霍奇金细胞和HRS细胞，且可见典型双核的RS细胞(图2)。间质无纤维条带。背景细胞包括淋巴细胞、嗜酸性粒细胞及上皮样组织细胞。霍奇金细胞是微嗜碱性的大细胞，核大圆形，核膜清楚，染色质淡，单个嗜酸性核仁。HRS细胞胞体更大，多核，相当于多个霍奇金细胞融合在一起。

2.3 免疫表型 RS细胞CD30(图3)、CD15(图4)、PAX-5(图5)和MUM1均(+)，Ki-67增殖指数约90%(图6)；CD2、CD3、CD5、CD7阳性的T细胞包绕瘤细胞。CD21示萎缩的FDC网。CK、CD20(图7)、ALK、GrB和TIA-1均(-)。

2.4 原位杂交 EBER检测呈阴性。

2.5 病理诊断 (右侧颈部淋巴结)富于肿瘤细胞的MCHL。

3 讨论

3.1 组织起源 由于免疫组化和分子生物学研究的进展，99%霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma, HL)被认为是一种生发中心相关的B细胞淋巴瘤。EB病毒感染在HL的发生中起重要作用。刘铭宇等[3]研究结果显示MCHL与EB病毒感染强相关，75%患者EB病毒阳性。EB病毒可以阻止B细胞在生发中心反应过程中凋亡，从而使有缺陷的B细胞存活，最终导致肿瘤的发生。方婉婷等[4]对肿瘤细胞丰富的10例HL进行观察，其中6例行EBER检测，结果均阴性。本例患儿未检出EB病毒，与其研究结果相符。推测肿瘤细胞丰富的MCHL的发病机制与传统的MCHL不同。

②③④⑤⑥⑦

图2 淋巴结结构破坏，在淋巴细胞、嗜酸性粒细胞背景中见大量的RS细胞 图3 RS细胞CD30阳性，EnVision两步法 图4 RS细胞CD15阳性，EnVision两步法 图5 RS细胞PAX-5阳性，周围反应性细胞PAX-5阴性，EnVision两步法 图6 Ki-67增殖指数约90%，EnVision两步法 图7 RS细胞CD20阴性，残存B细胞CD20阳性，EnVision两步法

3.2 临床特点 MCHL最常累及颈部淋巴结，其次是纵隔、腋下和主动脉旁淋巴结。发病年龄及性别无明显特征。肿瘤细胞丰富的HL患者发病年龄为22～62岁，中位年龄为25.5岁，男女比为1 ∶2.3，可有B症状、皮肤瘙痒、贫血等临床表现[4]。本例患儿13岁，发现右侧颈部无痛性包块1周入院，之前无明显临床症状，提示富于肿瘤细胞的HL发病年龄可以更小，发病更加隐匿。

3.3 组织学特征 MCHL的形态学特点是淋巴结的副皮质区弥漫累及，被膜不被累及，瘤细胞散在分布于复杂的炎症背景中，间质无明显纤维化，也无宽的纤维条带，坏死罕见。典型双核RS细胞称“镜影细胞”，有2个形态相似的核，每个核有一个中位嗜酸性大核仁，周围有空晕。单核的RS细胞称霍奇金细胞，这种细胞可能是典型双核RS细胞的前体细胞，也可能是由于切片时只切到了典型双核RS细胞的一叶核所致。多核的RS细胞的特点是细胞更大，有多个核，有的核呈“马蹄形”。背景由混合细胞组成，常有中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、组织细胞和浆细胞。富于肿瘤细胞的MCHL突出表现为肿瘤细胞数量增多，增多的瘤细胞形态多样(枭眼样、镜影样、奇异核细胞、多核巨细胞样细胞等)，弥散排列，反应性T细胞围绕瘤细胞形成“花环样”结构，背景中的炎症细胞无明显减少，可有灶状坏死。免疫表型：RS细胞表达CD30、CD15、PAX-5、MUM1，不表达CD20、ALK，Ki-67增殖指数较高。

3.4 鉴别诊断 富于肿瘤细胞的MCHL需与以下几种肿瘤鉴别：(1)弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)：是弥漫增生的大B细胞恶性肿瘤，好发于中老年人，是最常见的淋巴造血系统恶性肿瘤，预后差。WHO(2016)淋巴瘤分类将其分成两类，生发中心B细胞样(germinal center B-cell-like, GCB)和活化B细胞样(activated B-cell-like, ABC)[2]。肿瘤细胞大，圆形、椭圆形或多边形，异型多核，有的类似RS细胞，呈铺路石样排列。瘤细胞一般表达CD20，可表达CD30，不表达CD15。本例不表达CD20，表达CD15，可资鉴别。(2)灰区淋巴瘤：是具有DLBCL和CHL中间特点、不能进一步分类的B细胞淋巴瘤。好发于中老年男性，常见部位为纵隔[5]。组织学形态和免疫表型特点有三种模式：① 形态类似于CHL，但免疫表型与DLBCL更为接近，表现为CD20和PAX-5均呈弥漫强阳性，而CD30和CD15表达水平下调；② 形态与DLBCL相似，但免疫表型接近于CHL，表现为CD20、PAX-5异质性阳性或阴性，CD30和CD15强阳性；③ 形态介于DLBCL与CHL之间，且不同形态的肿瘤细胞相互移行，同时免疫表型相互重叠。本例患儿颈部淋巴结肿大，镜下特点是淋巴结被膜未被累及，大量典型的具有诊断意义的RS细胞弥散排列，且CD20阴性，CD30、CD15及PAX-5阳性，间质中无纤维分隔，背景炎症细胞复杂，以嗜酸性粒细胞为主，因此可以归类于MCHL。(3)ALK阴性的霍奇金样型间变型大细胞淋巴瘤：是一种T细胞淋巴瘤：主要由淋巴样细胞组成，细胞较大，胞质丰富，多形性明显，伴数量不等的类似经典RS细胞[6]。肿瘤细胞表达CD30及T细胞相关抗原。富于肿瘤细胞的MCHL是一种B细胞淋巴瘤：肿瘤细胞表达CD30及B细胞相关抗原。(4)传染性单核细胞增生症：是EB病毒所致的一种急性单核巨噬细胞系统增生性疾病。主要累及青少年，大多数患者症状不典型，外周血单核细胞数量增多，嗜异性凝集试验阳性。形态学特征是受累淋巴结的正常结构部分被破坏，增生的大细胞多位于滤泡间区，无真正的异型性，可见淋巴细胞的成熟谱系，即小淋巴细胞、免疫母细胞和浆细胞混合存在。(5)鼻咽癌：老年患者有鼻塞、耳鸣、回抽带血的临床特征，镜下特点是在淋巴细胞背景中见癌组织呈灶片状排列，癌细胞核呈空泡状，核仁明显，类似霍奇金细胞。表达CK，不表达淋巴瘤相关标记，可资鉴别。

3.5 治疗及预后 CHL是一类有可能治愈的恶性肿瘤，早期患者多单独采用化疗，多柔吡星、博来霉素、长春新碱、氮烯咪胺(ABVD)方案是标准化疗方案。预防并减少长期治疗产生的并发症是目前研究的热点。近年来不断推出低毒有效的联合化疗方案、正电子发射计算机断层扫描引导的放疗和靶向治疗药物为复发难治HL患者带来了希望[7]。有数据表明HL中CD20阳性的反应性小B细胞数量增多联合肿瘤浸润巨噬细胞CD68的低表达，可适当减少治疗[8]。本例患儿目前接受ABVD方案治疗，同时给予护心、护肝、护胃、调节免疫力等治疗，一般情况可。

[1] Zhu Y J, Sun Y L, Xia Y,etal. Clinical characteristics and prognostic factors in Chinese patients with Hodgkin’s lymphoma[J]. Med Oncol, 2012,29(2):1127-1133.

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[3] 刘铭宇, 刘爱春. 经典型霍奇金淋巴瘤的特点及治疗进展[J]. 现代肿瘤医学, 2016,24(12):2002-2008.

[4] 方婉婷, 杜金荣, 谢建兰, 等. 肿瘤细胞丰富的霍奇金淋巴瘤10例临床病理分析[J]. 白血病·淋巴瘤, 2010,19(4):226-229.

[5] Gualco G, Natkunam Y, Bacchi C E. The spectrum of B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and classical Hodgkin lymphoma:a description of 10 cases[J]. Mod Pathol, 2012,25(5):661-674.

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南昌大学第二附属医院病理科，南昌 330006

苏晓燕，女，硕士，主治医师。E-mail: 15979159759@163.com 李里香，女，主任医师，通讯作者。E-mail：lhzllx@163.com

时间：2017-4-17 18:19

http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170417.1819.023.html

R 733.4

A

1001-7399(2017)04-0447-03

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.04.023

接受日期：2016-12-04