泌尿系统外周原始神经外胚层瘤4例临床病理分析

徐玫芳，杨映红，康德勇，吴 龙，杨焕星，郑宇辉，黄建平

泌尿系统外周原始神经外胚层瘤4例临床病理分析

徐玫芳，杨映红，康德勇，吴 龙，杨焕星，郑宇辉，黄建平

目的 探讨泌尿系统外周原始神经外胚层瘤(peripheral primitive neuroectodermal tumor, pPNET)的临床病理学特征、诊断、鉴别诊断及预后。方法 对4例泌尿系统pPNET行HE、免疫组化EnVision两步法染色及FISH检测，并复习相关文献。结果 4例pPNET中3例为女性，1例为男性；1例原发于膀胱，术后随访15个月未见复发；3例原发于肾脏，分别于术后3、8、13个月死亡。镜检：肿瘤细胞为形态单一的小圆细胞，可见假菊形团或Homer-Wright菊形团，核分裂象易见。免疫表型：肿瘤细胞均表达CD99、FLI-1及vimentin，部分表达Syn、NSE，Ki-67增殖指数30%～50%。FISH检测示EWSR1基因断裂。结论 泌尿系统pPNET是一种少见的高度恶性软组织肿瘤，除特征性的病理形态学改变，需结合免疫表型及细胞遗传学检测以提高诊断及鉴别诊断的准确性。

泌尿系统肿瘤；原始神经外胚层瘤；免疫组织化学

原始神经外胚层瘤(primitive neuroectodermal tumor, PNET)起源于神经嵴胚胎残留组织，是一种主要由原始神经上皮组成，具有多向分化潜能的小圆细胞恶性肿瘤，分为中枢型原始神经外胚层瘤(central primitive neuroectodermal tumor, cPNET)和外周型原始神经外胚层瘤(peripheral primitive neuroectodermal tumor, pPNET)[1]。cPNET多发于颅内，好发于小脑的髓母细胞瘤；pPNET可发生于身体任何部位，以年轻人四肢、胸壁和椎体旁软组织最常见，少数发生于实质脏器内。原发于泌尿系统的pPNET临床较少见，且极具侵袭性，国内外文献报道较少[2]。本文现收集4例泌尿系统原发性pPNET，并复习相关文献，探讨其临床病理学特征、诊断、鉴别诊断及预后。

1 材料与方法

1.1 临床资料 收集福建医科大学附属协和医院病理科2011年3月～2015年6月收治的4例泌尿系统原发性pPNET(1例原发于膀胱、3例原发于肾脏)，所有患者均行根治性手术切除。

1.2 方法 标本均经10%中性福尔马林固定，常规石蜡包埋，3 μm厚切片，分别行HE染色、免疫组化EnVision两步法染色以及FISH检测。免疫组化试剂盒和抗体均购自福州迈新公司。EWSR1基因断裂重组检测试剂盒购自北京金菩嘉公司。FISH结果判读标准：正常为2个黄色信号，当镜下见1红、1绿、1黄信号，且比率>10%，则判读为EWSR1基因断裂。

2 结果

2.1 临床特点 例1女性，76岁，间歇性无痛性肉眼血尿1个月。盆腔MRI平扫+增强示膀胱左侧占位，考虑MT并累及左输尿管下段、子宫颈。行左肾+左输尿管+根治性全膀胱+全子宫切除，术后15个月未见复发。例2女性，31岁，右上腹痛2周。CT平扫+增强示右腹后巨大肿物累及右肾。心彩超示右房、下腔静脉内可见瘤栓。行右肾根治性切除+右房、下腔静脉取栓，于术后3个月死亡。例3女性，47岁，无痛性肉眼血尿2周。CT平扫+增强示右肾癌(大小9.7 cm×6.4 cm)，伴右肾下盏局部侵犯。行右肾根治性切除，于术后8个月肺转移死亡。例4男性，57岁，左腰部疼痛20余天。CT平扫+增强示左肾占位性病变。行左肾根治性切除，发现肾静脉瘤栓，于术后13个月死亡。

2.2 眼观 例1，膀胱左后壁隆起结节，大小8.0 cm×5.5 cm×5.5 cm，侵犯膀胱壁，累及子宫颈。例2，右腹膜后巨大结节，大小17.0 cm×13.3 cm×6.5 cm，侵犯右肾大部分实质、肾盂，仅残留小块肾组织；右房、下腔静脉瘤栓灰褐色碎组织一堆，大小7.5 cm×6.0 cm×2.0 cm。例3，右肾中下极肿物，大小8.5 cm×6.3 cm×6.0 cm，侵犯肾实质，累及肾盂。例4，左肾中上极肿物，大小9.0 cm×7.4 cm×6.0 cm，侵犯肾实质。肿瘤呈结节状或分叶状，无包膜或有部分包膜，切面灰黄、灰褐色，伴坏死、囊性变，质软。

2.3 镜检 肿瘤细胞为形态单一的小圆细胞，胞质少、淡染，胞膜不清，核圆形，染色质粉尘状，核仁不明显或单个小核仁(图1)，核分裂象易见。肿瘤细胞呈片状、巢状或分叶状排列，间质富含薄壁血管，部分瘤细胞围绕血管轴心呈假菊形团或围绕纤维轴心呈Homer-Wright菊形团(图2)。4例肿瘤均呈浸润性生长伴坏死，肾脏肿瘤侵犯肾实质、肾盂黏膜，周围残存少量肾小球、肾小管，间质见脉管瘤栓；膀胱肿瘤侵犯膀胱壁，累及子宫颈。

2.4 免疫表型 4例肿瘤细胞CD99(图3)、FLI-1(图4)及vimentin均阳性，Syn、NSE部分阳性，CD57小灶阳性，Ki-67增殖指数30%～50%，CgA、S-100、CD45、desmin、MyoD1、Myogenin、WT-1均阴性；2例肾脏肿瘤细胞CK部分阳性，膀胱肿瘤和1例肾脏肿瘤细胞CK阴性。

2.5 基因检测 4例FISH检测结果：肿瘤细胞显示1红、1绿、1黄的荧光信号，且比率均>10%，提示EWSR1基因断裂(图5)。

3 讨论

pPNET属于骨外尤因肉瘤( Ewing’s sarcoma, EWS)/pPNET家族，与EWS分别代表该瘤谱的两端，两者在组织形态、免疫表型及细胞遗传学上具有相似性[3-4]。EWS/pPNET可发生于身体任何部位，以年轻人四肢深部软组织、胸壁和椎体旁软组织最常见，少数发生于实质脏器内；患者男性略多。肿瘤细胞表达CD99、FLI-1及vimentin，不同程度表达NSE、Syn、CD57、S-100及CK。细胞遗传学改变显示约90%的pPNET肿瘤存在t(11; 22)(q24; q12)异位，结果产生融合基因EWS-FLI-1。在EWS/pPNET家族中，EWS适用于在光镜形态、免疫组化或电镜检测上缺乏神经外胚层分化的肿瘤；而pPNET则适用于显示神经外胚层分化的肿瘤[5]。无论是否具有神经外胚层分化，患者的临床转归差异无显著性[3]。

原发于泌尿系统的pPNET临床较少见，肾脏pPNET自1975年首次报道[6]以来，至今报道约150例[7]，而膀胱pPNET更为罕见，自Banerjee等[8]于1997年首次报道，至今仅报道15例[9]。

3.1 临床特点 肾脏pPNET好发于儿童和青少年，中位年龄28岁，男性略多[10]。膀胱pPNET年龄15～81岁，中位年龄59岁，男性多于女性[9]。本组4例，3例肾脏pPNET患者平均45岁，膀胱pPNET患者76岁，前者较后者年龄小，与文献报道相符。pPNET临床症状因病变部位、肿瘤大小、有无侵犯周围器官和是否发生转移而不同。肾脏pPNET患者以腹部或季肋部疼痛为主，当肿瘤侵犯集合管时，表现为肉眼血尿；膀胱pPNET患者以排尿困难和肉眼血尿最为常见。本组2例因无痛性肉眼血尿就诊，2例因腰腹部疼痛就诊。影像学表现常缺乏特异性，CT可见肿瘤呈密度不均的肿块，与其出血、坏死有关，故在影像学上，pPNET不易与其他恶性肿瘤鉴别，但可以明确肿瘤大小及病变范围，帮助确定手术方案。

3.2 组织学特征 pPNET肿瘤呈分叶状，无包膜或有假包膜，常呈浸润性生长，切面灰黄或灰褐色，常伴出血、坏死及囊性变，质软、易碎。组织学形态：肿瘤细胞为形态单一的小圆细胞，呈分叶状或不规则片、巢状，经典形态可见假菊形团或特征性的Homer-Wright菊形团。瘤细胞胞质少、淡染或嗜酸，胞膜不清，核圆形或卵圆形，染色质细腻，核仁不明显或可见1～2个小核仁，核分裂象多少不等。

3.3 免疫表型 约90%的pPNET表达MIC2基因产物CD99，可作为pPNET的标志物，但非为pPNET专属标志物，有些小圆细胞肿瘤，如淋巴母细胞白血病/淋巴瘤、间叶性软骨肉瘤也表达CD99。大多数病例表达FLI-1蛋白。不同程度表达NSE、Syn、CD57、CgA、S-100等神经标志物。少数表达广谱CK，呈灶状和点状，偶尔可呈弥漫强阳性。本组4例均表达CD99、FLI-1及vimentin，不同程度表达Syn、NSE及CD57，2例部分表达CK。

图1 形态单一的小圆细胞,胞质少、淡染,胞膜不清,核圆形或卵圆形,染色质粉尘状,核仁不明显或单个小核仁 图2 肿瘤细胞围绕血管轴心形成假菊形团或围绕纤维轴心形成Homer-Wright菊形团 图3 肿瘤细胞中CD99呈胞膜阳性,EnVision两步法 图4 肿瘤细胞中FLI-1呈胞核阳性,EnVision两步法 图5 肿瘤细胞显示1红、1绿、1黄的荧光信号，且比率>10%，提示EWSR1基因断裂

3.4 细胞遗传学 EWS/pPNET家族的定义性特征是存在非随机性染色体易位，导致22q12位点的EWS基因与转录因子ETS家族中数个成员之一的融合[3]。其中以t(11; 22)(q24; q12)异位最多见(约占90%)，导致EWS基因与11q24位点的FLI-1基因融合，产生融合基因EWS-FLI-1。因此，FISH或RT-PCR检测细胞遗传学改变逐渐成为诊断EWS/pPNET的金标准。本组4例pPNET经FISH均检测出EWS基因断裂，增加了pPNET确诊的可靠性。

3.5 鉴别诊断 (1)肾母细胞瘤：镜下由胚芽组织、上皮成分或间叶成分组成，当以胚芽组织为主要成分时，与pPNET相似，但肾母细胞瘤一般发病年龄﹤10岁，且瘤细胞表达WT-1，不表达CD99、FLI-1、Syn、NSE等免疫组化标志物。(2)神经母细胞瘤：主要由小圆细胞组成且有些肿瘤存在Homer-Wright菊形团，与pPNET相似，但患者平均年龄较小、尿儿茶酚胺代谢物水平常升高，常见神经毡和神经节细胞分化，且不表达CD99，存在稳定的细胞遗传学异常(1号染色体短臂缺失)而缺乏t(11；22)染色体易位。(3)淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤：由弥漫小圆细胞组成时，与pPNET相似，但未形成假菊形团或Homer-Wright菊形团，瘤细胞常浸润脂肪呈单行排列，虽表达CD99，但也表达TdT、CD34以及T或B淋巴细胞标志物。(4)胚胎性横纹肌肉瘤：主要由胞质少、核深染的小圆细胞组成，常可见数目不等、胞质嗜酸的特征性横纹肌母细胞，间质常呈疏松黏液样，肌源性标志物(desmin、Myogenin和MyoD1)阳性，有助于鉴别。(5)小细胞癌：由胞质少、核深染的小圆细胞或短梭形细胞组成，呈片、巢状分布，可形成假菊形团，但该肿瘤发病年龄较大、肺部多见，且瘤细胞表达CK，多数表达TTF-1，不表达CD99、FLI-1及vimentin，可资鉴别。

3.6 治疗与预后 泌尿系统pPNET是具有高度侵袭性的恶性肿瘤，易发生局部淋巴结及远处脏器(肺、肝、骨)转移，预后差。文献报道肾脏pPNET的5年生存率为42%～50%，有转移患者的预后明显差于无转移的患者[11]。膀胱pPNET，在目前文献报道的15例中，1例报道时已死亡，10例生存时间为15天～36个月，3例失访，1例健在[9]。治疗主要采用手术切除为主并联合放疗、化疗。本组例2肾脏pPNET，发现右房及下腔静脉瘤栓，未行放、化疗，术后3个月死亡；例3，肿瘤侵犯肾实质、肾盂伴脉管瘤栓，术后8个月肺转移死亡；例4，肿瘤侵犯肾实质伴肾静脉瘤栓，于术后13个月死亡；例1膀胱pPNET，尽管肿瘤侵犯膀胱壁及子宫颈，但无远处转移，术后随访15个月未见复发。

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时间：2017-3-16 14:23

http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170316.1423.023.html

福建医科大学附属协和医院病理科，福州 350001

徐玫芳，女，硕士，主治医师。E-mail: XMF8812@163.com 杨映红，女，硕士生导师，副教授，主任医师，通讯作者。 E-mail： yyh1555@163.com

R 737.1

B

1001-7399(2017)03-0325-03

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.03.023

接受日期：2017-01-18