上皮样血管内皮瘤12例临床病理分析

徐 傲，陈 柯，王 琦，何晓东

上皮样血管内皮瘤12例临床病理分析

徐 傲1，陈 柯1，王 琦1，何晓东2

目的 探讨实质脏器上皮样血管内皮瘤(epihelioid hemangioendothelioma, EHE)的临床病理学特征、免疫表型、诊断及鉴别诊断。方法 回顾性分析12例手术切除及粗针穿刺活检诊断为EHE的临床病理学特征及免疫表型，并进行随访。结果 男性9例，女性3例，患者年龄30～69岁，平均43.5岁。其中肝脏8例，骨组织3例，肺组织1例。镜检：圆形及卵圆形上皮样细胞为散在单个、巢团状、条索状排列，瘤细胞胞质嗜酸性，可见细胞质内空泡及散在红细胞，间质黏液样变性，有些病例可见散在少数钙化。免疫表型：CD34、CD31、FⅧRAg均呈阳性，多数病例均带瘤存活，1例患者术后半年复发，1例患者随访100个月后死亡，3例患者失访。结论 EHE属于少见的血管源性低度恶性肿瘤，尤其发生于实质脏器者，临床及影像学特征无特异性，确诊需结合组织病理学、免疫表型或分子生物学检查WWTR1-CAMTA1融合基因。

血管内皮瘤；肝；骨；肺；病理组织学；免疫表型；鉴别诊断

上皮样血管内皮瘤(epihelioid hemangioendothelioma, EHE)是一种少见的血管源性恶性肿瘤，1982年Weiss和Enzinger认为其是一种独立的软组织恶性疾病。EHE临床较为少见，除发生于软组织外，其它部位如肺、肝、骨等部位相继有报道[1-3]。本文现收集12例EHE，探讨其临床病理学特点、影像学特征、免疫表型并复习相关文献，以提高对该病的认识水平。

1 材料与方法

1.1 临床资料 收集安徽省立医院病理科2007～2016年诊断的12例EHE，其中肝脏8例，骨组织3例，肺脏1例(表1)。8例肝脏EHE中男性6例，女性2例，平均38.5岁；6例上腹部不适，隐痛，间歇发作，2例体检发现肝脏占位；8例肿瘤标志物CEA、CA19-9、AFP均阴性。3例骨组织EHE患者均为男性，平均年龄37岁；其中2例行根治手术，另1例行穿刺活检。1例肺组织上皮样血管内皮细胞瘤患者为女性，69岁，行左上肺根治性手术。影像学检查：8例肝脏EHE中2例为单发病灶，6例为多发病灶，其中第8例合并肝肺病灶，第6例合并肝脾多发占位。3例骨EHE中，1例股骨下端及胫骨上端溶骨性囊性骨破坏，内有骨小梁分隔，边界清晰，无骨膜反应，呈多房特征，倾向动脉瘤样骨囊肿；1例半个月前无明显诱因下腰部不适，MRI显示L2椎体及附近S1异常信号，同时纵膈部位见团片状软组织密度影，增强后与血管一致；1例示溶骨性病变，考虑动脉瘤样骨囊肿。1例肺EHE CT示左肺下叶心缘旁异常密度影，大小2 cm×2 cm，少许点片状钙化，左肺上叶舌段及下叶淡片及条索状密度增高影像，边界欠清，纵膈窗减影。

1.2 方法 手术切除标本均经10%中性福尔马林固定，大小1.5 cm×1.2 cm×0.3 cm，石蜡包埋切片，行免疫组化EnVision两步法染色。一抗CD34、CD31、FⅧRAg、CKpan、SMA、S-100、HMB-45、CK7、CK8、CK19、AFP、Glypican-3、Ki-67，均购自福州迈新公司。

2 结果

2.1 眼观 8例肝脏EHE，2例为单发结节，6例为多发结节；6例手术切除标本均无完整包膜，切面灰白色，中等质地，肝脏质地软，未见明显硬化，结节直径1.4～16.8 cm，最多为5枚；2例送检为条索状组织；3例骨组织送检标本中2例为根治手术标本，质地灰白色，中等硬度；1例为条索状穿刺标本。1例肺EHE为手术切除标本，大小2 cm×2 cm，中等硬度，肿瘤境界相对清楚。

2.2 镜检 低倍镜下瘤细胞为圆形、多角形，呈条索状、小巢状排列，少数呈短梭形，间质退变状、黏液样伴玻璃样变性。肿瘤生长方式多样，浸润性生长，瘤周组织境界不清(图1)。肿瘤细胞质丰富，嗜酸性或略微嗜碱性，常可见明显的细胞内空泡，空泡大小不一，其中可见含有1个红细胞及其碎片，酷似原始或发育不全的血管结构，构成特异性细胞内原始血管腔，少见完整的血管腔隙结构。8例肝脏EHE，瘤细胞圆形、多边形，胞质丰富，常见胞质内空泡形成，管腔内见单个或多个红细胞(图2)。8例均可见印戒细胞样瘤细胞，2例血管腔内形成乳头状结构，排列成小巢状或条索状浸润性生长，基质短梭形，伴黏液透明样或软骨样变性。其中1例肝脏EHE细胞丰富，部分细胞梭形，核分裂象易见，肝十二指肠韧带淋巴结转移(4/4枚)，半年后肝内再发EHE，应归类为恶性EHE。3例骨EHE均呈印戒细胞样，部分骨化(图3)。1例肺脏EHE，瘤细胞向周边浸润性生长，侵犯肺泡腔，形成特征性多结节状病灶排列，瘤细胞侵犯肺泡腔，可见肾小球样瘤细胞排列结构(图4)，并可见瘤细胞沿着气管内生长，横跨在肺泡交接处形成哑铃样瘤细胞排列结构(图5)。

2.3 免疫表型 瘤细胞均表达vimentin、CD31、CD34和FⅧRAg，部分瘤细胞表达CKpan，不表达AFP、Glypican-3、CK19、CK7、Napsin A、TTF-1、CEA、HMB-45、S-100。CD31(图6)、CD34(图7)均呈细胞质及细胞膜阳性，FⅧRAg也呈细胞质阳性。

2.4 随访 12例EHE中3例(第6、7、11例)失访，9例标本获得完整随访资料。随访时间为4～100个月，其中3例患者术后给予不同程度的治疗，其余6例未见术后治疗。其中1例(例8)肝脏EHE为合并肝脏及肺部多个器官的多发病灶，确诊后即给予化疗，随访100个月后死亡。

3 讨论

3.1 临床特点 EHE不同部位临床表现有差异，发生于软组织的肿瘤常表现为肢体表浅或深部的孤立性病灶，相对较为多见[3]；发生于实质器官的EHE尤为少见[1-2]。目前发病机制尚不明确，发生于肝脏的EHE可能与长期口服避孕药、病毒性肝炎、创伤等有关[2,4]。临床上一般症状轻及无特异性，大多数患者健康体检或腹部不适等检查时偶然发现病灶。血清学检查也与肝脏原发及转移性肿瘤不完全一致，AFP、CA125、CEA、CA19-9常为阴性[5-7]。本组12例EHE均未见明确血清肿瘤指标增高，与文献报道一致[6-8]。本组2例(例8、10)有手术病史，其中例10骨组织EHE 6年前有纵膈畸胎瘤手术史，4年前纵膈肿瘤复发，血管包裹纵膈，未能剥离病灶；例8肝脏EHE，分别有出生时手臂血管瘤及多年前手臂、足部发生动静脉血管瘤史，提示血管瘤、EHE可能存在一定连续的动态病变过程[8-9]。

3.2 影像学特征 本组8例肝脏EHE均采用彩色多普勒检查，结果显示瘤组织内密度高低不等，呈多结节状，有高密度区及低密度区；瘤组织内血流信号不高，未见明显血流信号或呈点条状血流信号，造影剂增强不明显。8例肝脏EHE影像学均提示转移性肿瘤或原发性肿瘤，与最终病理检查结果差距较大。本组回顾性分析发现肝脏超声造影均延迟增强，与肝脏原发性肿瘤增强有差异，3例骨组织EHE病变处均表现为溶骨性病变，影像学考虑动脉瘤样骨囊肿或转移性肿瘤均与病理差距较大，鉴于本组病例数有限，今后应多积累该类病例做回顾及前瞻性临床分析，以提高术前影像学检查阳性率[10]。

①②③④⑤⑥⑦图1 上皮样血管内皮瘤:肿瘤组织境界不清 图2 肝脏上皮样血管内皮瘤:瘤细胞胞质内原始血管腔 图3 骨上皮样血管内皮瘤:可见骨组织及瘤细胞,可见钙化 图4 肺上皮样血管内皮瘤:瘤细胞呈舌乳头状侵犯肺泡,呈肾小球样 图5 瘤组织侵及肺泡,沿肺

泡壁浸润性生长 图6 CD31弥漫性表达于肿瘤细胞膜，EnVision两步法 图7 CD34表达于肿瘤细胞膜，EnVision两步法

表1 EHE临床病理资料

3.3 组织学特征 EHE主要由上皮样细胞及梭形细胞组成，可以出现细胞质内血管分化，少数可见细胞质内血管内腔形成，印戒细胞样，腔内含1个或多个红细胞，黏液染色均呈阴性。病灶周边区，组织学表现为富于细胞区，呈肾小球样、腺管样结构，肿瘤中央常发生退变状，肿瘤细胞萎缩变少，呈大片黏液样或致密纤维状间质，病变呈逐渐扩大趋势，瘤内可出现大量纤维化及钙化特征。但在不同的实质器官发生部位，其组织学形态均有独特的特点[11-16]。

肺EHE切面质地较硬，灰白、灰黄色，组织病理学表现为镜下多发结节，为多个大小不等的结节或单个结节，低倍镜下可见不相互融合的微小结节明显纤维化、类淀粉样变性或凝固性坏死，肿瘤细胞罕见，散在间质内不易察觉。肿瘤细胞呈明显的上皮样、印戒细胞样或组织细胞样，瘤细胞胞核大，空泡状，核仁不明显，细胞异型不明显，少数轻度异型，核分裂象少见(1～2/10 HPF)。瘤细胞边界不清，胞质丰富，胞质内可见微空泡和一个红细胞，形成单细胞原始血管腔，或者数个细胞融合，围绕成1个较大空泡，逐渐形成血管腔。瘤细胞可见巢团状、索条样、腺管状形态排列。肿瘤细胞向附近的肺泡、细支气管腔内或血管内填充性生长，形成舌乳头状及肾小球样的病理学形态。少数情况可见瘤细胞侵犯肺泡壁呈哑铃状形态，并侵犯支气管壁浸润性生长；陈旧的病变常可见间质玻璃样变性，残留极少数的肿瘤细胞。

瘤细胞呈圆形、多边形或略带梭形，胞质丰富，常见胞质内管腔或空泡形成，管腔或空泡内含有单个或多个红细胞，部分血管腔内形成乳头状结构。肿瘤排列成小巢状或条索状。瘤细胞浸润性生长，间质细胞短梭形，基质黏液透明样或软骨样变性。肿瘤细胞与肝组织境界不清，交织状浸润性生长，肝组织慢性间质性炎。骨EHE组织学结构：瘤组织分布多灶，并呈分叶状生长，背景内可见软骨样及玻璃样变基质，肿瘤细胞内可见丰富的嗜酸性胞质，并可见细胞质内空泡，形成特征性细胞内原始血管腔。肿瘤细胞与骨组织分界不清，骨样基质内可见少数印戒或嗜酸性肿瘤细胞，细胞质内可见个别红细胞或个别单个血管腔隙结构。

3.4 免疫表型 EHE在肝脏、肺、骨等部位，其独特的发生部位及影像学特征，经常会考虑转移性或浸润性上皮性肿瘤，尤其为穿刺活检组织[4-5]。上皮样肿瘤细胞浸润性生长，瘤组织中央黏液透明样变性，仅见较少的肿瘤细胞。本组CKpan少数呈阳性，vimentin呈强阳性，其余上皮标志物CK7、CK19、CK20、CEA、TTF-1、AFP均呈阴性，常导致诊断困难[11]。在诊断肝脏、骨、肺等部位肿瘤且生物学指标均不高时，要考虑到上皮样血管内皮细胞瘤的可能，同时FⅧRAg、CD34、CD31血管内皮标志物要呈套餐样标记，才有利于病理医师做出正确诊断。

3.5 分子学检测 EHE具有独特的染色体易位[4]，t(1；3)(p36；q23-25)或者t(11；X)(q13；p11)，该类染色体突变可能对EHE的发生起重要作用，文献报道大部分EHE均存在WWTA1-CAMTA1融合基因，目前尚未有其他软组织肿瘤检测到该类基因的报道[11-13]，故利用FISH或者RT-PCR检测该类融合基因对EHE具有重要的诊断价值，尤其是在病变不典型或者活检组织较少时。

3.6 鉴别诊断 (1)肺硬化性肺泡细胞瘤：大体见瘤组织边界清，质地硬，组织结构有4种形态：乳头状、实性、血管瘤性和硬化性结构[13]。肿瘤细胞特征：圆形或多角形肿瘤细胞呈单一性增生，细胞核居中，核仁不明显，胞质丰富，透亮或轻度嗜酸。在乳头状区域，乳头表面由单层立方构成，核大，深染。在实性区域，肿瘤细胞常与泡沫样巨噬细胞纠缠不清，并可见嵌入的肺泡上皮细胞。血管瘤性区域可见类似海绵状血管瘤或毛细血管瘤样结构；并可见血管周围玻璃样变，大量胶原纤维沉积，导致硬化样特征。EHE呈单个原始血管腔，很难见到真性血管腔结构。免疫表型：肺硬化性肺泡细胞瘤EMA、vimentin、TTF-1均呈阳性，血管内皮标志物阴性。神经内分泌标志物可呈阳性[13-14]。(2)上皮样血管肉瘤：独特而少见的肿瘤，常见出血、坏死；由大片样、实性分布的肿瘤细胞组成，瘤细胞上皮样，体积大，胞质丰富，细胞核大，并且具有明显的嗜酸性核仁，核分裂象易见[15]，部分肿瘤细胞可见细胞质内空泡，其中偶含红细胞。绝大多数病变可见血管形成。EHE核仁不明显，可见细胞内空泡，当鉴别困难时可以行分子检测证实。(3)转移性腺癌或黏液腺癌：实质脏器内发生的EHE极难与转移性腺癌鉴别，尤其在肝脏多发性病变及脊柱骨组织[16]。上皮性恶性肿瘤浸润性生长，呈条索状、腺管状排列，胞质内见黏液；EHE胞质空泡内可见红细胞，而非黏液，黏液染色呈阴性，且对血管标志物免疫表型呈阳性，转移性腺癌不表达。本组发现实质脏器上皮样血管内皮细胞瘤好发于青壮年，肿瘤标志物一般呈阴性，而转移性腺癌肿瘤标志物CEA、PSA、CA19-9等常增高，两者可资鉴别。(4)上皮样间皮瘤：好发于老人，瘤细胞呈圆形或多角形，伴丰富的深嗜酸性胞质和均质的细胞核，核分裂象罕见，主要呈管状、乳头状生长，形成内衬立方细胞的腺管状结构呈混杂纤细纤维血管轴心的乳头状结构[17]。偶可见印戒样肿瘤细胞，偶伴沙砾体。免疫表型：Calretinin、EMA、CK、D2-40均呈阳性，CD34、CD31、FⅧRAg均呈阴性。

3.7 预后 EHE属于低度恶性的间叶性肿瘤，预后较好[16]。目前EHE治疗主要采取手术切除病灶[18-20]，同时给予适当的对症治疗[21]。本组中9例患者采取肿瘤根治术，其中1例(例9)术后辅以化疗；2例(例8、10)穿刺活检后给予肿瘤化疗或中医药辅助治疗，1例(例6)肿瘤穿刺后失访；本组9例获得完整的随访资料，例8给予肿瘤化疗，随访100个月后死亡；1例(例4)肝脏EHE伴周围淋巴结转移与术后半年肿瘤复发，该患者目前状况尚好；其余随访患者预后均较好。

[1] Kumar A, Lopez Y K, Arrossi A V,etal. Mediastinal epithelioid hemangioendothelioma[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2016,193(4):e7-e8.

[2] 陈 骏，丁 洁，贾支俊，等. 肝脏上皮样血管内皮瘤临床病理观察[J]. 临床与实验病理学杂志, 2011,27(3):234-238.

[3] Carranza-Romero C, Molina-Ruiz A M, Perna Monroy C,etal. Cutaneous epithelioid hemangioendothelioma on the sole of a child [J]. Pediatr Dermatol, 2015,32(3):e64-e69.

[4] Flucke U, Vogels R J, de Saint Aubain Somerhausen N,etal. Epithelioid hemangioendothelioma: clinicopathologic, immunhistochemical, and molecular genetic analysis of 39 cases[J]. Diagn Pathol, 2014,9:131.

[5] Dong K, Wang X X, Feng J L,etal. Pathological characteristics of liver biopsies in eight patients with hepatic epithelioid hemangioendothelioma[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2015,8(9):11015-11023.

[6] Campione S, Cozzolino I, Mainenti P,etal. Hepatic epithelioid hemangioendothelioma: pitfalls in the diagnosis on fine needle cytology and "small biopsy" and review of the literature [J]. Pathol Res Pract, 2015,211(9):702-705.

[7] Groeschl R T, Miura J T, Oshima K,etal. Does histology predict outcome for malignant vascular tumors of the liver [J]. J Surg Oncol, 2014,109(5):483-486.

[8] Kelahan L C, Sandhu F A, Sayah A. Multifocal hemangioendothelioma of the lumbar spine and response to surgical resection and radiation[J]. Spine J, 2015,15(11):e49-e56.

[9] 周 军，印洪林，张海芳，等. 骨上皮样血管内皮瘤4例及文献复习[J]. 临床与实验病理学杂志, 2012,28(4):410-414.

[10] Woo J H, Kim T J, Lee K S,etal. Epithelioid hemangioendothelioma in the thorax: clinicopathologic, CT, PET, and prognostic features[J]. Medicine (Baltimore), 2016,95(30):e4348.

[11] Tanas M R, Ma S, Jadaan F O,etal. Mechanism of action of a WWTR1(TAZ)-CAMTA1 fusion oncoprotein[J]. Oncogene, 2016,35(7):929-938.

[12] Shibuya R, Matsuyama A, Shiba E,etal. CAMTA1 is a useful immunohistochemical marker for diagnosing epithelioid haemangioendothelioma [J]. Histopathology, 2015,67(6):827-835.

[13] Anderson T, Zhang L, Hameed M,etal. Thoracic epithelioid malignant vascular tumors: a clinicopathologic study of 52 cases with emphasis on pathologic grading and molecular studies of WWTR1-CAMTA1 fusions [J]. Am J Surg Pathol, 2015,39(1):132-139.

[14] Lim J H, Lee N, Choi D W,etal. Pulmonary sclerosing pneumocytoma mimicking lung cancer: case report and review of the literature[J]. Thorac Cancer, 2016,7(4):508-511.

[15] Cacciatore M, Dei Tos A P. Challenging epithelioid mesenchymal neoplasms: mimics and traps [J]. Pathology, 2014,46(2):126-134.

[16] Yousaf N, Maruzzo M, Judson I,etal. Systemic treatment options for epithelioid haemangioendothelioma: the royal marsden hospital experience[J]. Anticancer Res, 2015,35(1):473-480.

[17] Muramatsu Y, Isobe K, Sugino K,etal. Malignant pleural mesothelioma mimicking the intrapulmonary growth pattern of epithelioid hemangioendothelioma[J]. Pathol Int, 2014,64(7):358-360.

[18] Mucientes P, Gomez-Arellano L, Rao N. Malignant pleuropulmonary epithelioid hemangioendothelioma-unusual presentation of an aggressive angiogenic neoplasm[J]. Pathol Res Pract, 2014,210(9):613-618.

[19] Komatsu S, Iwasaki T, Demizu Y,etal. Two-stage treatment with hepatectomy and carbonion radiotherapy for multiple hepatic epithelioid hemangioendotheliomas[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(26):8729-8735.

[20] Thomas R M, Aloia T A, Truty M J,etal. Treatment sequencing strategy for hepatic epithelioid haemangioendothelioma [J]. HPB (Oxford), 2014,16(7):677-685.

[21] Guy J B, Trone J C, Chargari C,etal. Epithelioid hemangioendothelioma of the spine treated with RapidArc volumetric-modulated radiotherapy[J]. Med Dosim, 2014,39(3):242-245.

Clinico-pathologic analysis of 12 cases of epithelioid hemangioendothelioma

XU Ao1, CHEN Ke1, WANG Qi1, HE Xiao-dong2

(1DepartmentofPathology,AnhuiProvincialHospital,Hefei230001,China;2AnhuiProvincialCenterforClinicalLaboratories,Hefei230001,China)

Purpose To study the clinicopathologic features, immunophenotypes, diagnosis and differential diagnosis of epithelioid hemangioendothelioma (EHE). Methods Histopathology, clinical features and immunophenotypes of 12 cases of EHE which diagnosed by resection and core needle biopsy were analyzed retrospectively. These patients were followed-up. Results There were 9 males and 3 females, aged from 30 to 69 years, with an average age of 43.5 years. Among 12 EHEs, there were 8 cases in liver, 3 cases in bone, and 1case in lung. Histopathologically, the tumor cells were round and oval epithelioid arranged in single, nests, and cords. Tumor cells had abundant eosinophilic cytoplasm that contained vacuoles and erythrocyte in the tumor cytoplasm. The stroma showed myxoid change. Sparse calcification could be seen in some EHEs. Immunophenotype, tumor cells showed strong positive for CD34, CD31 and factor Ⅷ related antigen (FⅧRAg). Most EHEs are alive with tumor. 1 case recurred in 6 months after surgery. 1 patient died at 100 months postoperation. 3 cases were lost follow-up. Conclusion EHE is a very rare low-grade malignant vascular neoplasm especially for arising from solid organ. Precise diagnosis must depend on surgical histopathology and molecular biology test of WWTR1-CAMTA1 fusion gene.

hemangioendothelioma；liver；bone；lung；histopathology；immunohistochemistry；differential diagnosis

时间：2017-3-16 14:23

http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170316.1423.007.html

安徽省重点研究与开发计划面上攻关

1安徽省立医院病理科，合肥 2300012安徽省临床检验中心，合肥 230001

徐 傲，男，硕士，主治医师。Tel:(0551)62283135， E-mail: aoxuhf@163.com 陈 柯，男，教授，主任医师，通讯作者。E-mail: chenke1668@sina.cn

R 732.2

A

1001-7399(2017)03-0263-05

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.03.007

接受日期：2017-01-13