乳腺癌新辅助化疗与ER、PR、Her-2和Ki-67表达的关系分析

曹武杰 苏静 蔡铭

(郑州大学第一附属医院 乳腺外科 河南 郑州 450052)

乳腺癌新辅助化疗与ER、PR、Her-2和Ki-67表达的关系分析

曹武杰 苏静 蔡铭

(郑州大学第一附属医院 乳腺外科 河南 郑州 450052)

目的 分析乳腺癌新辅助化疗疗效与生物学因子ER、PR、Her-2、Ki-67表达水平的关系。方法 选择郑州大学第一附属医院2014年9月至2015年9月收治的76例乳腺癌患者，检测新辅助化疗前后ER、PR、Her-2、Ki-67的表达水平，分析其表达水平与新辅助化疗疗效的关系。结果 化疗前ER阴性、PR阴性、Ki-67高表达患者总有效率高于ER阳性、PR阳性、Ki-67低表达患者(P<0.05)。新辅助化疗前后ER、PR、Her-2的表达阳性率差异无统计学意义(P>0.05)；新辅助化疗后Ki-67表达阳性率下降，差异有统计学意义(P<0.05)。结论 ER阴性、PR阴性、Ki-67高表达的乳腺癌患者接受新辅助化疗可获得较高的临床疗效。新辅助化疗前后生物学因子ER、PR、Her-2的表达无变化，Ki-67的表达发生了变化。

乳腺癌；新辅助化疗；TAC方案；雌激素受体；孕激素受体；人类表皮生长因子受体2；Ki-67

乳腺癌是女性常见恶性肿瘤之一[1]。术前新辅助化疗在局部晚期乳腺癌患者的治疗中发挥了重要作用，并取得了较好的临床疗效[2]。然而，有15%～30%的患者对化疗药物并不敏感。近几年，分子标志物在评估乳腺癌疗效及预后方面的作用日益受到关注[3]。在乳腺癌的新辅助化疗中，通过检测新辅助化疗前后生物学因子的改变可以判断新辅助化疗是否对生物学因子有影响。本研究选取接受TAC新辅助化疗方案治疗的76例乳腺癌患者的完整病例资料，分析新辅助化疗疗效与生物学因子雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)、人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，Her-2)、Ki-67表达情况之间的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择郑州大学第一附属医院2014年9月至2015年9月收治的76例乳腺癌患者。所有患者均为女性，年龄为24～74岁，中位年龄为51岁，均通过超声引导下的微创旋切活检诊断为浸润性乳腺癌，均接受ER、PR、Her-2、Ki-67免疫组化检查。所有患者在就诊前均未接受过任何治疗，无远处转移及化疗禁忌证。新辅助化疗3个周期后，76例患者均于全麻下行乳腺癌改良根治术，术后标本送至病理科检验并做免疫组化，其中有6例患者达到病理完全缓解，无新辅助化疗后的病理资料及免疫组化结果，被排除。

1.2 治疗方法 TAC方案：多西他赛75 mg/m2，d1；吡柔比星50 mg/m2，d1；环磷酰胺500 mg/m2，d1。新辅助化疗前30 min静脉滴注感苏5 mg以减轻胃肠道反应。21 d为1个疗程，共治疗3个疗程。新辅助化疗后10 d左右实行手术。

1.3 疗效评定标准 手术标本送病理科行免疫组化检查以测定生物学因子的表达情况。新辅助化疗前行彩超测量肿块的最大直径及垂直径，同一患者在化疗前后采用同一种测量手段，每个周期复查1 次。根据UICC制定的疗效评价标准进行疗效评价。完全缓解(CR)：所有肿瘤完全消失；部分缓解(PR)：肿瘤最大直径与其最大垂直径的乘积减少≥50%；疾病稳定(SD)：两径乘积减少<50%，或增加≤25%；疾病进展(PD)：两径乘积增加>25%，出现新病灶。总有效(OR)=CR+PR。

1.4 统计学方法 运用统计学软件SPSS 17.0对所有数据进行统计分析。新辅助化疗的疗效与乳腺癌生物学因子表达之间的关系采用四格表资料χ2检验，新辅助化疗前后ER、PR、Ki-67、Her-2表达水平的比较采用四格表资料χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 化疗疗效与化疗前生物学因子表达情况的关系 化疗前ER阴性、PR阴性、Ki-67高表达患者总有效率高于ER阳性、PR阳性、Ki-67低表达患者(P<0.05)。见表1。

表1 TAC方案新辅助化疗疗效与化疗前生物学因子表达情况的关系[n(%)]

2.2 化疗前后生物学因子表达情况比较 新辅助化疗前后ER、PR、Her-2的表达阳性率差异无统计学意义(P>0.05)；新辅助化疗后Ki-67表达阳性率下降，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 新辅助化疗前后ER、PR表达情况比较[n(%)]

3 讨论

新辅助化疗又称术前化疗，术前应用新辅助化疗可缩小肿瘤体积，使肿瘤质地变软，降低肿瘤分期，使得一些不可手术的乳腺癌患者变成可手术切除的患者，为一些不适合保乳手术的患者创造了保乳手术的条件[4]。新辅助化疗可以杀灭肿瘤细胞，抑制全身微小转移。随着新辅助化疗的不断发展，手术范围在不断缩小，体现了治疗理念的进步。在切除癌块前经过几次新辅助化疗，可以观察肿瘤大小、组织学及生物学因子的变化，了解肿瘤对新辅助化疗药物的敏感性，为乳腺癌的个体化治疗提供参考依据，也可以指导术后辅助化疗药物的选择[5]。NCCN指南推荐蒽环类联合紫杉醇类化疗药，一般推荐给予新辅助化疗2～4个周期后行手术切除肿瘤。环磷酰胺属于烷化剂，可以与DNA发生交叉结合，抑制DNA的合成，主要作用在S期[6]。吡柔比星属于蒽环类药物，主要作用在肿瘤细胞的细胞核[7]，干扰转录过程，对拓扑异构酶Ⅱ也有抑制作用。多西他赛属于紫杉醇类抗肿瘤药，主要抑制细胞的有丝分裂而发挥抗癌作用[8]。

近年来，乳腺癌的研究已经进入到了基因组学和分子生物学阶段[9]。各种与乳腺癌的发病、诊断、治疗以及预后有关的生物学因子不断出现，目前研究最多的生物学因子是ER、PR、Her-2、Ki-67等。ER和PR这两种受体的表达水平可以预测乳腺癌患者的预后。国内外研究表明，ER、PR阴性的乳腺癌患者新辅助化疗后能获得更高的病理完全缓解率。本研究中，化疗前ER阴性、PR阴性患者总有效率高于ER阳性、PR阳性患者(P<0.05)。

Her-2基因与乳腺癌关系非常密切[10]，在乳腺癌发生发展过程中起着十分重要的作用。Her-2过表达的乳腺癌患者肿瘤恶性程度高，容易进展和转移，预后差，无病生存期和总生存期短，是目前公认的乳腺癌预后预测因子。国内外一些研究表明，Her-2过表达患者对新辅助化疗反应性更好。本研究中，Her-2非过度表达患者新辅助化疗有效率(CR+PR)为84.4%(27/32)，Her-2过度表达组患者新辅助化疗有效率(CR+PR)为68.2%(30/44)，差异无统计学意义(P>0.05)。

Ki-67是一种与细胞增殖相关的大分子核蛋白，存在于增殖细胞的G1、S、G2和M期中，而在G0期不表达。Ki-67抗原主要用于判断细胞的增殖活性，是确定良、恶性组织生长状态的一种标记[11]。乳腺癌组织中Ki-67的高表达常提示肿瘤细胞增殖活跃，侵袭性高，容易发生转移，恶性程度高[12]。新辅助化疗药物通过抑制有丝分裂等途径抑制细胞的生长，特别是对增殖活跃的细胞作用最明显。研究表明，新辅助化疗后乳腺癌组织中Ki-67的表达水平降低[13]，可由此判断新辅助化疗的有效性。Ki-67在静止细胞中表达缺乏，在快速增殖细胞中表达水平高，可以据此判断患者能否从系统性治疗中受益[14]。本研究中，Ki-67低表达患者新辅助化疗有效率(CR+PR)为62.9%(22/35)，Ki-67高表达患者新辅助化疗有效率(CR+PR)为85.4%(35/41)，两组间差异有统计学意义(P<0.05)。Ki-67高表达患者对新辅助化疗反应性更好。

比较新辅助化疗前空心针穿刺获得的标本的生物学因子表达状态和新辅助化疗后手术获得的标本的生物学因子表达状态，ER、PR、Her-2表达差异无统计学意义(P>0.05)，Ki-67在新辅助化疗前后的表达差异有统计学意义(P<0.05)。

因此，新辅助化疗前测定ER、PR、Her-2、Ki-67的表达可以对新辅助化疗疗效进行初步评估。在临床实践中，同时兼顾四者的检测，或许有助于筛选高危患者，制定更为合理有效的治疗方案。

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The relationship between neoadjuvant chemotherapy and the expression levels of ER, PR,Her-2 and Ki-67 in breast cancer

Cao Wujie, Su Jing, Cai Ming

(DepartmentofBreastSurgery，theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity，Zhengzhou450052，China)

Objective To investigate the relationship between neoadjuvant chemotherapy and the expression levels of ER, PR, Her-2 and Ki-67 in breast cancer.Methods Seventy-six patients with breast cancer treated in the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University from September of 2014 to September of 2015 were selected. The expression levels of ER, PR, Her-2 and Ki-67 before and after neoadjuvant chemotherapy were detected. The relationship between neoadjuvant chemotherapy and the expression levels of ER, PR, Her-2 and Ki-67 was analyzed. Results The total effective rates of patients with ER (-), PR (-), Ki-67(+) were higher than patients with ER (+), PR (+), Ki-67(-) (P<0.05). There was no difference in the positive rates of ER, PR, Her-2 before and after neoadjuvant chemotherapy (P>0.05). The positive rate of Ki-67 after neoadjuvant chemotherapy was lower than that before neoadjuvant chemotherapy, and the difference was statistically significant (P<0.05). Conclusion Breast cancer patients with ER (-), PR (-), Ki-67 (+) can obtain a higher clinical therapeutic effect of neoadjuvant chemotherapy. After neoadjuvant chemotherapy, there was no change in the expression levels of ER, PR, Her-2 except Ki - 67.

breast cancer；neoadjuvant chemotherapy；TAC scheme；estrogen receptor；progesterone receptor；human epidermal growth factor receptor 2；Ki-67

苏静，E-mail：susujing126@126.com。

R 737.9

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.06.009

2016-12-23)