青年乳腺癌患者TAC新辅助化疗后病理完全缓解的预测因素分析

张安姌 高艳丽 李孟圈

(郑州大学第一附属医院 乳腺外科 河南 郑州 450001)

青年乳腺癌患者TAC新辅助化疗后病理完全缓解的预测因素分析

张安姌 高艳丽 李孟圈

(郑州大学第一附属医院 乳腺外科 河南 郑州 450001)

目的 研究青年乳腺癌患者TAC(多西他赛+吡柔比星/表柔比星+环磷酰胺)新辅助化疗(NAC)方案后达到病理完全缓解(pCR)的预测因素。方法 回顾性分析 2011年1月至2016年7月郑州大学第一附属医院乳腺外一科收治的年龄<40岁，接受TAC方案治疗的248例青年乳腺癌患者，观察其pCR率，采用χ2检验和Logistic回归分析进行影响因素分析。结果 248例患者中53例获得pCR，pCR率为21.4%。单因素分析显示，体质量指数(BMI)、体表面积(BSA)、临床分期、Ki-67表达水平、肿瘤类型、雌激素受体(ER)与pCR有相关性(P<0.05)。多因素分析显示，三阴性乳腺癌(TNBC)(OR=46.3，95%CI=1.046～18.474)、Ki-67阳性(OR=8.201，95%CI=1.970～34.135)、临床分期Ⅱ期(OR=5.011，95%CI=1.626～20.498)、BMI<24 kg/m2(OR=3.179，95%CI=1.022～9.855)是pCR的独立预测因素。结论 青年乳腺癌患者中三阴性乳腺癌、Ki-67阳性、临床分期Ⅱ期患者更易取得pCR。BMI可作为预测pCR的重要因素。

青年乳腺癌；免疫组化；新辅助化疗；病理完全缓解；体质量指数；三阴性乳腺癌

乳腺癌是年龄<40岁的青年女性中最常见的恶性肿瘤。与中老年乳腺癌相比，青年乳腺癌有更高的局部复发率和更低的总体生存率。新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy， NAC)是近年来乳腺癌的重要治疗方法之一，其中TAC(多西他赛+吡柔比星/表柔比星+环磷酰胺)方案是乳腺癌的一线化疗方案。有文献报道，和未获得病理完全缓解(pathological complete response，pCR)患者相比，NAC后获得pCR患者总生存期(overall survival，OS)、无病生存期(disease-free survival ，DFS)，无复发生存期(relapse-free survival，RFS)均有明显改善[1]。但目前对于青年乳腺癌NAC后获得pCR的独立预测因素尚未有一致的结论。本研究通过对TAC化疗方案的相关因素分析，以期找到pCR的独立预测因素，为青年乳腺癌患者制定更个性化的治疗方案。

1 资料和方法

1.1 入选标准 空心针穿刺活检确诊为乳腺癌；年龄<40岁；术前行2～4个周期的TAC化疗；临床及病理分期资料完整；免疫组化结果完整(ER、PR、HER-2、P53、Ki-67状态明确)；排除怀孕和哺乳期患者。

1.2 患者资料 选取2011年1月至2016年7月郑 州大学第一附属医院乳腺外一科收治的248例年龄<40岁的青年原发性乳腺癌患者。患者年龄为22～40岁，平均年龄为(35.5±4.2)岁；平均体质量指数(body mass index，BMI)为(22.9±2.9)kg/m2，超体质量(BMI≥24 kg/m2)[2]者占37.1%；平均体表面积(body surface area，BSA )为(1.7±0.1)m2；肿瘤临床分期Ⅱ期159例(64.1%)，Ⅲ期89例(35.9%)；浸润性非特殊癌共196例(79.0%)，小叶癌9例(3.6%)，其他类型共43例(17.3%)。

1.3 NAC后pCR的评价标准 pCR定义为乳腺及腋窝淋巴结均无浸润性肿瘤细胞残留。

1.4 免疫组化评估 空心针穿刺活检(≥3个典型样本)使用免疫组化法对ER、PR、Ki-67、HER-2、P53进行评估。所有的免疫组化法(immunohistochemistry，IHC)和荧光原位杂交法(fluorescence in situ hybridization，FISH)检测均符合公认标准。HER-2(-)是指ICH0/1或FISH比率(Her-2基因复制/17号染色体)<2.0，根据ASCO-CAP 指南推荐。IHC测得<1%肿瘤细胞阳性视为ER、PR阴性[3]。IHC测得Ki-67增值指数≤14%定义为阴性，Ki-67增值指数>14%定义为阳性[4]。1.5 统计学分析 应用SPSS 17.0 软件进行统计学分析，对体质量指数、体表面积、临床分期、免疫组化标记物的比较采用χ2检验。对所有经χ2检验后P<0.05的变量进行多因素Logistic回归分析，方法采用向后逐步释然比检验，设置移除值为0.01。χ2检验和多因素Logistic回归的检验水准均为0.05。

2 结果

2.1 NAC疗效 行空心针穿刺活检确诊，完成标准2～4 个周期 NAC 方案的患者共248人，其中获得pCR患者有53人， pCR 率为21.4%。

2.2 一般情况单因素分析 pCR与BMI、BSA、肿瘤临床分期有关(P<0.05)。见表1。

2.3 IHC结果单因素分析 pCR与ER、Ki-67、TNBC分子分型有关(P<0.05)。见表2。

2.4 NAC后获得pCR多因素分析 分子分型TNBC、Ki-67阳性、临床分期Ⅱ期、BMI<24 kg/m2是pCR的独立预测因素。见表3。

3 讨论

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，青年女性是乳腺癌患者中一类特殊人群。国外文献显示，青年乳腺癌占全部乳腺癌的15%～25%[5]。有文献报道，青年乳腺癌具有较强的侵袭转移特性，病情发展快，腋窝淋巴结转移早且转移率高，预后较差[6]，因此，找到合适的治疗方案进行有针对性的个性化治疗尤为重要。近年来，NAC越来越多地应用于临床，包括NSABP-B18 实验在内的多项研究证实 pCR是预测乳腺癌 NAC预后的一个重要因子[7-8]，pCR率已经成为一个重要的预后指标。获得pCR患者的DFS和OS明显优于未获得pCR 的患者[1]。因此，探究与青年乳腺癌pCR相关的影响因素对于制定针对性的治疗方案，帮助患者取得最佳预后有着重要意义。其中TAC(多西他赛+吡柔比星/表柔比星+环磷酰胺)方案是乳腺癌的一线化疗方案。探索使用该类方案的NAC患者pCR预测因子尚存在分歧。

表1 青年乳腺癌患者 NAC后获得pCR一般情况单因素分析[n(%)]

表2 青年乳腺癌患者 NAC后获得pCR的IHC结果单因素分析[n(%)]

表3 青年乳腺癌患者 NAC后获得pCR多因素分析

关于体质量和身高等一般情况对青年乳腺癌NAC的影响很少有文献报道，为了对个体化治疗进行更深入的研究，本文针对BMI 和BSA进行了多界点分析，通过对248例青年乳腺癌患者进行多因素分析发现，BMI<24 kg/m2是pCR的独立影响因素。有文献报道，相对于正常体质量者，超体质量者更难获得pCR[9]。另有报道指出，ER阳性或 HER-2阳性患者中，BMI≥24 kg/m2者有较低的pCR率，而ER阴性或HER-2阳性患者却有较高的pCR率[10]。但总体来说，BMI并未影响pCR率。BMI<24 kg/m2的青年乳腺癌患者更易获得pCR，这一观点值得在后续研究中进一步探讨。有研究证实，早期乳腺癌是pCR的独立预测因素，临床分期越早越容易获得pCR[11]。本研究经多因素分析发现，临床分期Ⅱ期是pCR预测因素，临床Ⅲ期患者鲜有获得pCR者。但临床上，对于晚期乳癌患者，NAC的目的并不是取得pCR，而是缩小肿瘤的体积，变不可手术为可手术，争取做到完整切除肿瘤，提高患者的DFS和OS。

2011年St. Gallen 共识中利用ER、PR、HER-2、Ki-67的表达情况将乳腺癌分为4种固有分子分型， 推荐不同亚型间治疗应个体化，如早期Luminal A 型乳腺癌并不适合于高强度的化疗，而三阴乳腺癌则应重视化疗[12]。本文对198例青年乳腺癌统计发现，Luminal 型乳腺癌占总数的63.6%，经TAC方案NAC后pCR率却仅为10.3%，三阴性乳腺癌的pCR率为44.4%，为Luminal型的4倍以上。其原因可能是TNBC具有较高的增殖和分化能力，故对NAC更敏感。Liu等[13]对 107 例乳腺癌患者进行了研究，发现三阴性乳腺癌患者接受多柔比星联合环磷酰胺方案NAC后的pCR率为 27%，均明显高于 Luminal 亚型乳腺癌(P<0.000)。本文经多因素分析发现，TNBC为青年乳腺癌NAC后pCR的独立预测因素。一项Meta分析结果显示，三阴性乳腺癌患者的pCR率可达34%，而获得pCR的三阴性乳腺癌患者的远期生存可得到显著改善[14]。本研究表明，青年乳腺癌患者中三阴性乳腺癌比例相对较高(27.3%)，且应用蒽环类NAC后的pCR率相对较高(pCR率为44.4%)，这与以前报道的22%～45%[15]基本一致。因此，对呈三阴性类型的青年乳腺癌采用TAC方案治疗可取得较好的临床疗效。针对Luminal亚型对化疗的不敏感性，指南推荐ER、PR阳性的患者均应采取内分泌治疗。本文中HER-2阳性患者接受NAC后的PCR率仅为27.8%，表明HER-2阳性乳腺癌患者接受蒽环类为基础的NAC治疗并未有明显优势。目前，针对HER-2阳性患者，推荐使用曲妥珠单抗等靶向药物。NOAH( Neoadjuvant Herceptin study)研究[16]证实，术前标准化疗联合赫赛汀的新辅助治疗方案不仅可以提高患者的pCR率和OS，而且能提高DFS。因此，在制定个性化方案中，新辅助内分泌、靶向治疗可能成为NAC不敏感的患者的治疗方案。

有研究显示，Ki-67 高表达者与低表达者在乳腺癌NAC中的pCR率差异有统计学意义(P<0.05)，即化疗药物对增殖活跃的肿瘤细胞具有强大的杀伤力，Ki-67 高表达者化疗效果较好[17-18]。本研究经多因素分析发现，Ki-67阳性是pCR的独立预测因素之一。这与 Fasching等[19]研究结果一致。因此，Ki-67 高表达的乳腺癌患者对化疗更敏感，化疗后预后更好。综上所述，BMI<24 kg/m2，TNBC，Ki-67阳性是青年乳腺癌NAC后取得pCR的独立预测因素，它们将为乳腺癌综合治疗方案的选择提供重要依据，并对青年乳腺癌的个性化治疗和改善预后发挥重要作用。

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Predictive factors of pathological complete response after TAC neoadjuvant chemotherapy for breast cancer in young women

Zhang Anran, Gao Yanli, Li Mengquan

(DepartmentofBreastSurgery,theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450001,China)

Objective To analyze the predictive factors of pathological complete response (pCR) after TAC neoadjuvant chemotherapy (docetaxel+epirubicin/pirarubicin+cyclophosphamide) for breast cancer in young women. Methods From January of 2011 to July of 2016, 248 young breast cancer patients (age<40 years) treated with TAC neoadjuvant chemotherapy were included in this retrospective study. pCR rate was recorded. The influence factors of pCR were analyzed using Chi-square and logistics analysis. Results pCR was detected in 53 patients (53/248, 21.4%). In univariate analysis, we found BMI, BSA, clinical stage, Ki-67, tumor types and ER were correlated with pCR. TNBC (OR=46.3, 95%CI=1.046-18.474), Ki-67 (+) (OR=8.201, 95%CI=1.970-34.135), clinic stage Ⅱ(OR=5.011，95%CI=1.626-20.498), and BMI<24 kg/m2(OR=3.179，95%CI=1.022-9.855) were considered as independent prognostic factors in multivariate analysis. Conclusion In young breast cancer patients, TNBC,Ki-67(+), BMI<24 kg/m2and clinical stageⅡ are significantly corrected with pCR.

breast cancer; immunohistochemistry; neoadjuvant chemotherapy; pathological complete response; body mass index; triple negative breast cancer

R 737.9

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.06.008

2016-11-09)