抑郁症后扣带回亚区间有效连接异常的研究

张 静ZHANG Jing

赵书俊1ZHAO Shujun

聂彬彬2,3NIE Binbin

刘 华2,3LIU Hua

刘哲宁4LIU Zhening单保慈2,3SHAN Baoci

抑郁症后扣带回亚区间有效连接异常的研究

张 静1,2,3ZHANG Jing

赵书俊1ZHAO Shujun

聂彬彬2,3NIE Binbin

刘 华2,3LIU Hua

刘哲宁4LIU Zhening单保慈2,3SHAN Baoci

目的通过分析抑郁症患者后扣带回内部区域的有效连接，探讨抑郁症患者后扣带回功能异常的机制及其与抑郁症临床特征的关系。资料与方法采用光谱动态因果模型（spDCM），对23 例重度抑郁症患者和36 例正常对照的后扣带回内部区域BA23、BA29、BA30和BA31分别进行静息态下功能磁共振成像（fMRI）数据的有效连接分析。结果两组BA30自连接的连接强度值差异有统计学意义（t=2.53，P＜0.05）。抑郁症组BA23对BA31存在异常激活，BA30对BA23存在异常抑制；与正常对照组比较，抑郁症组BA23、BA30的自连接以及BA23与BA29、BA29与BA31、BA30与BA31双向连接和BA23到BA31、BA30到BA23、BA30到BA29单向连接在进行a＜0.05 Hz参数值校正后存在差异。结论抑郁症患者后扣带回内部区域间存在有效连接环路节点和连接异常。

抑郁症；磁共振成像；扣带回

抑郁症是一种以情绪低落、思维缓慢和意志活动减退为主要临床特征并伴随着一定认知功能损害的精神疾病，对人类健康生活构成严重威胁[1-2]。后扣带回（posterior cingulate cortex，PCC）属于大脑边缘系统区域，包含4个亚区：Brodmann area（BA）23、BA29、BA30和BA31[3]。既往研究发现抑郁症患者PCC存在异常。潘梦洁等[4]研究发现抑郁症患者严重程度与PCC局部脑区自发活动的时间同步性相关。Yang等[5]发现抑郁症患者PCC的灰质体积较正常人增加。多数研究基于功能磁共振成像（fMRI）数据，通过探讨患者的PCC与大脑其他脑区的功能连接关系[6]，尤其是与脑功能默认网络中的区域的功能连接，发现抑郁症患者的PCC中有明显的功能连接异常[7-13]，但这些研究尚未明确阐明抑郁症患者PCC功能异常机制。

PCC内部亚区在认知功能上具有不同的作用，其分工和协作完成PCC的功能任务[14]。推测抑郁症患者的PCC异常原因之一是源于PCC内部亚区功能上或亚区间协作方式上出现异常。既往有关抑郁症患者PCC的研究基本上均将PCC作为一个整体研究对象，PCC内部亚区对抑郁症患者的影响尚不清楚。有效连接诠释一个神经元系统对另一个神经元系统的影响[15]；运用有效连接方法既可以描述PCC内部亚区功能的相关性，也可以探知亚区间的信息流向。本研究应用有效连接方法——光谱动态因果模型（spectral dynamic causal model，spDCM）[16-17]，基于fMRI分析静息态下PCC内部亚区间的关系，探讨PCC内部区域活动影响重度抑郁症（major depressive disorder，MDD）患者PCC功能异常的机制。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2012年5月－2013年12月中南大学湘雅二医院诊断的MDD患者30例，其中男18 例，女12 例；2010年3月－2013年11月采集的正常对照（healthy controls，HC）38例，其中男17 例，女21例；所有受试者均签署知情同意书。MDD患者纳入标准：①右利手；②家属及患者知情同意；③符合中国精神障碍诊断与分类标准第3版（CCMD-3）及美国精神障碍诊断与统计手册第4 版（DSM-IV）MDD诊断标准；④ 24项汉密尔顿郁量表（HDRS24）评分≥21分，病情严重；⑤未经任何抗精神病药物、抗抑郁药物、心境稳定剂、电休克治疗；⑥无MDD外的其他精神疾病；⑦无药物滥用或依赖史。HC组纳入标准：①右利手；②无任何精神病史和家族病史。MDD组有效病例23例，平均年龄（28.0±7.5）岁；HC组有效病例36例， 平均年龄（24.9±6.2）岁。两组年龄差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 仪器与方法 采用Philips 3.0T超导型MR仪，对每个受试者进行常规结构像扫描，确认无脑部结构异常和其他脑疾病。T1结构像扫描参数：180 层，TR 7.53 ms， TE 3.70 ms，层厚2 mm，层间1 mm，间距0 mm，图像分辨率1 mm×1 mm×1 mm，矩阵256×200，视野（FOV）256 mm×256 mm。采用GRE-EPI进行静息态fMRI数据采集，扫描期间受试者处于清醒、平躺、闭眼、平静呼吸状态，并且尽量不进行任何思维活动，扫描参数：TR 2 s，TE 30 ms，翻转角90°，隔层顺序扫描36 层，层厚4 mm，层间4 mm，扫描间距0 mm，图像分辨率1.67 mm×1.67 mm×4 mm，矩阵64×64，FOV 144 mm×144 mm，每个受试者采集250幅功能图像。

1.3 数据预处理 采用软件SPM12（6906更新版）和REST1.8基于MATLAB 2011b平台进行数据预处理。删除每个受试者fMRI数据的前2幅图像，消除磁饱和效应的影响。利用SPM12对剩下的fMRI图像进行：①时间校正；②头动校正，剔除头动校正参数绝对值大于1.5 mm或1.5°的受试者，并得到每个受试者的头动校正参数和平均功能图像；③空间标准化，将每个受试者的T1像和平均功能图像进行配准，然后将配准后的T1图像进行分割，得到脑灰质图像和形变参数矩阵图像y_T1，采用标准化写入y_T1图像，分别将fMRI 图像和T1分割灰质图像标准化到蒙特利尔神经学研究所（MNI）空间；④空间平滑，半高宽（FWHM）取6 mm。然后采用REST 1.8软件对数据进行去线性漂移和频段为0.01～0.08 Hz的带通滤波处理。

1.4 PCC亚区感兴趣区（ROI）提取 静息态fMRI的信号频段的低频性和区域信号波动值差异不大， PCC亚区形体小且具不规则性，使用目前普遍应用的sphere模型不能完整地提取静息态fMRI数据的ROI信号，本研究选择解剖结构掩模图像方法提取ROI。利用软件Wfu_pickatlas提取PCC的4个亚区BA23、BA29、BA30、BA31的解剖结构掩模图像（图1）。采用SPM12软件，将这4个掩模图像重采样到预处理后的fMRI数据空间，并用显示工具（display）对所有受试者标准化后的图像数据和重采样后的mask进行匹配检查，剔除区域跨界的受试者。此外，利用REST软件完成每个受试者标准化后的脑灰质图像，转换为脑灰质掩模图像。

图1 spDCM全模型预设图。左边为PCC的4个亚区BA23、BA29、BA30和BA31的掩模图像地图集，浅绿色对应BA23，深绿色对应BA31，深蓝色对应BA29，紫色对应BA30；中间为spDCM全模型耦合连接矩阵，1代表正交的两个区域设定为连接；右边为全模型耦合连接，23、29、30和31分别代表BA23、BA29、BA30和BA31，双向箭头表示箭头两端区域互相连接

利用SPM12中的一般线性模型对预处理后的数据进行逐像素分析，并将头动校正参数作协变量去除；采用VOI工具分别设计每个受试者的BA23、BA29、BA30和BA31掩模图像与灰质解剖结构掩模图像相与，去除白质和脑脊液的影响，提取计算后的mask内所有体素的fMRI信号的主成分一阶特征值对应的时间序列信号，并计算每个mask对应受试者脑区的混合效应信号（低频、心跳、漂移等信号）来调整提取后时间序列信号。ROI的体素见表1。

表1 MDD组和HC组提取的ROI平均体素（±s）

表1 MDD组和HC组提取的ROI平均体素（±s）

分组 BA23 BA29 BA30 BA31 MDD（n=23） 119.73±1.71 38.69±1.77 194.34±1.92 520.78±7.06 HC（n=36） 117.42±3.49 36.47±1.87 187.64±3.72 494.86±11.94

1.5 spDCM 静息态的脑区活动无特定的任务刺激并处在低频信号段，本研究选择全模型环路设计，即把所有的脑区均当作信号输入和输出脑区（图1）。采用SPM12软件，分别对两组受试者进行spDCM建模、模型估计和模型优化，得到优化后的spDCM有效连接模型；然后采用贝叶斯参数平均（Bayesian parameter averaging，BPA）方法[18]分别计算MDD组和HC组的平均有效连接模型，并用MDD组平均有效连接模型减去HC组平均有效连接模型，连接强度进行a＜0.05 Hz参数值校正，得到两组平均有效连接模型差的有效连接。

图2 spDCM模型有效连接结果。MDD组优化后平均有效连接（A）；HC组优化后平均有效连接（B）；MDD组对比HC组的有效连接差异（C）；连接值进行a＜0.05 Hz校正；红色箭头是正连接，表示箭头起始端脑区对指向端脑区的激活，蓝色箭头是负连接，表示箭头起始端脑区施加指向端的抑制作用；23、29、30和31分别代表脑区BA23、BA29、BA30和BA31

1.6 统计学方法 采用SPSS 20.0软件，分别对MDD组和HC组的年龄进行双样本t检验。MDD组和HC组所有被试完成spDCM模型优化后，对两组所有被试的模型连接强度值进行双样本t检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PCC亚区spDCM有效连接的连接节点处的差异MDD组优化后spDCM模型连接强度值与HC组优化后的连接强度值分析结果显示，两组模型中BA30到BA30的有效连接的自连接强度值差异有统计学意义（t=2.53，P＜0.05）。

2.2 PCC亚区spDCM有效连接的连接方向上的差异采用BPA方法分别求取MDD组和HC组的平均有效连接模型（图2A、B）：MDD组单向连接BA23对BA31有激活作用，而HC组中BA23到BA31不存在连接；HC组BA30对BA23的激活作用到MDD组中转变为BA30对BA23的抑制作用。MDD组平均有效连接模型减去HC组平均有效连接模型（图2）：BA23、BA30的自身连接以及BA23与BA29、BA29与BA31、BA30与BA31双向连接和BA23到BA31、BA30到BA23、BA30到BA29单向连接在a＜0.05 Hz校正后存在差异。

3 讨论

本研究运用基于fMRI的spDCM方法研究静息态下PCC内部亚区的有效连接来探讨MDD患者PCC功能异常的机制。结果显示，相对于HC组，抑郁症患者PCC内部区域间的有效连接的连接节点和连接方向均出现异常。

有效连接节点的异常表现在区域作用强度发生变化。统计分析显示，MDD组与HC组BA30自身的连接强度差异有统计学意义（P＜0.05）；两组模型平均有效连接差异结果显示，MDD组的BA30自身作用较HC组强度增加，表明抑郁症患者PCC内部区域间有效连接网络中，BA30自身调控作用发生异常且作用频率强度增大。既往研究发现抑郁症患者PCC局部脑区的神经元之间在时间上出现同步性紊乱[4]。此外，有研究发现BA30区紧密联系视觉皮层区，参与空间信息摄入、学习和记忆[3,19]，BA30区域异常会导致视觉空间、学习和记忆等空间认知功能障碍[20]，推测BA30区损害将会导致抑郁症患者PCC功能异常。

抑郁症患者PCC异常还表现为其内部区域间的有效连接方向上的异常。MDD组和HC组平均有效连接模型中显示，MDD组BA23对BA31具有激活作用；而在HC中，BA23到BA31没有施加任何作用。MDD组和HC组平均连接模型差异有效连接显示，MDD组BA23到BA29、BA31到BA29、BA31到BA30的连接方向上的作用较HC组增强。而MDD组在BA29到BA23、BA29到 BA31、BA30到 BA23、BA30到BA29、BA30到BA31、BA23到BA23连接方向上的作用较HC组减弱。MDD组中有效连接方向上发生改变，致使抑郁症患者PCC内部亚区间有效连接环路出现紊乱。研究发现，BA23在情绪、知觉等认知功能上具有一定的作用[21]；BA31属于PCC与顶叶区过渡区，参与空间注意和运动意图功能[22]；BA29和海马区高度相关，参与空间记忆的形成和存取[3]。上述区域携带自身特有的功能，通过有效连接网络协作完成PCC的功能任务。一旦PCC内部区域出现异常或者损害，将会导致这些区域间的有效连接网络环路出现紊乱，致使PCC功能异常。

总之，本研究通过spDCM有效连接分析发现抑郁症患者PCC内部亚区间有效连接异常，这可能导致PCC内部区域不能正常协作完成PCC的功能。这些功能任务执行错误不仅影响PCC本身功能，甚至有可能影响PCC与外部区域连接网络所涉及的功能，从而使得抑郁症患者PCC功能异常。

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（本文编辑 饶亚岚）

Aberrant Effective Connectivity of Subregions of Posterior Cingulate Cortex in Depressive Disorder

PurposeTo explore the role of posterior cingulate cortex (PCC) dysfunction in the pathogenesis of depression and its relationship with the clinical features of depression by analyzing the effective connection among the inner areas of PCC of patients in depression.Materials and MethodsThe spectral dynamic causal model (spDCM) was used to analyze the resting state functional magnetic resonance imaging (fMRI) data from the PCC inner areas Brodmann area (BA) 23, BA29, BA30, BA31 in the major depressive disorder group (MDD, n=23) and healthy control group (HC, n=36).ResultsCompared with HC group, the strength of BA30 self-connection of MDD group existed significant difference (t=2.53, P＜0.05). In MDD group, the connection of BA23 toward BA31 had abnormal activation, and the abnormal inhibition occurred in BA23 toward BA30; compared with HC group and after a＜0.05 Hz correction, there were significant differences in the bi-directional connections for BA23 and BA31, BA39 and BA31, BA30 and BA31, and in the unidirectional connections for BA23 to BA31, BA30 to BA23, BA30 to BA29 in MDD group.ConclusionThe effective connection and connective nodes and edges in the inner areas of PCC in the depression disorder patients were abnormal.

Depressive disorder; Magnetic resonance imaging; Gyrus cinguli

1. 郑州大学物理工程学院 河南郑州450001

2. 中国科学院高能物理研究所核技术应用研究中心 北京 100049

3. 北京市射线成像技术与装备工程技术研究中心 北京 100049

4. 中南大学湘雅二医院精神卫生研究所 湖南长沙 410011

单保慈

Key Laboratory of Nuclear Analysis Techniques, Institute of High Energy Physics, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, China; Beijing Engineering Research Center of Radiographic Techniques and Equipment, Beijing 100049, China

Address Correspondence to: SHAN Baoci

E-mail: shanbc@ihep.ac.cn

国家重点基础研究发展计划（973计划）

（2013CB835100）。

R445.2；R749

2016-12-22

修回日期： 2017-01-14

中国医学影像学杂志

2017年 第25卷 第3期：178-181

Chinese Journal of Medical Imaging

2017 Volume 25 (3): 178-181

10.3969/j.issn.1005-5185.2017.03.005