西格列汀联合二甲双胍治疗老年2型糖尿病疗效分析

黄金华

(中关村医院内分泌科，北京100190)

目前我国有糖尿病患者约9000万，城镇发病率约9．7%［1］。高胰岛素血症和胰岛素抵抗是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)发病机制的中心环节，高胰岛素血症降低胰岛素与受体的亲和力，导致胰岛素的作用受阻，引发胰岛素抵抗，从而需B细胞分泌和释放更多的胰岛素，加重高胰岛素血症、糖代谢紊乱和B细胞功能不足的恶性循环最终导致B细胞功能严重缺陷，引发T2DM［2］。因此，早期发现和诊断糖尿病，积极给予有效而合理的治疗，对控制病情和保护胰岛B细胞的功能非常重要。二甲双胍常作为治疗T2DM的首选药物，本研究探讨了二甲双胍联用二肽基肽酶－4(dipeptidyl peptidaseⅣ，DPP-4)抑制剂(西格列汀或阿卡波糖)对老年T2DM的有效性及安全性。

1 对象与方法

1．1 研究对象

入选2015年5月至2016年9月中关村医院内分泌科单服二甲双胍控制不佳的老年T2DM患者52例，其中男性30例，女性22例，年龄65～78(68.0±8.0)岁，随机分成西格列汀组和阿卡波糖组，每组26例(男性15例，女性11例)。纳入标准:符合世界卫生组织(World Health Organization，WHO)T2DM诊断标准;无严重心脑血管疾病、糖尿病急性合并性疾病(如糖尿病酮症酸中毒等)及其他内分泌代谢疾病。本研究已通过医院伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。

1．2 方法

所有患者严格控制饮食，西格列汀组患者给予西格列汀 (sitagliptin，美国默沙东制药有限公司)100 mg/次，1次/d，口服;阿卡波糖组患者给予阿卡波糖 (acarbose，德国拜耳医药有限公司)50 mg/次，3次/d，口服，餐时嚼服。两组患者均同时口服二甲双胍(metformin，中美上海施贵宝制药有限公司)500 mg/次，3次/d。连续治疗12周。血糖控制目标为空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)3．9 ～7．0 mmol/L，餐后2 h血糖(2 hours postprandial glucose，2hPG) ＜10．0 mmol/L。

1．3 检测指标

检测两组患者治疗前和治疗12周后糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)、FPG、2hPG、体质量指数(body mass index，BMI)、丙氨酸氨基转移酶(alanine amino transferase，ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate amino transferase，AST)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血肌酐(serum creatinine，SCr)、甘油三酯(triglycerides，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、血清淀粉酶(amylase，AMS)水平，并统计胃肠道不良反应、低血糖发生次数及药物不良反应相关事件。

1．4 统计学处理

采用SPSS17．0统计软件对数据进行分析。计量资料用均数±标准差(珋x±s)表示，两组比较采用t检验。计数资料用百分率表示，组间比较用χ2检验。以P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 临床资料比较

西格列汀组患者与阿卡波糖组的年龄差异无统计学意义［(68.00±7.60)vs(69.00±4.70)岁，P ＞0．05］。治疗前，两组患者在腰围、臀围、BMI和肝肾功能方面差异无统计学意义(P＞0．05)，治疗12周后，两组患者与治疗前相比，上述指标均无显著性改善(P ＞0．05;表1)。

2．2 两组患者血糖水平比较

两组患者治疗前FPG、2hPG和HbA1c差异均无统计学意义(P＞0．05)。治疗12周后，两组患者FPG、2hPG和HbA1c较治疗前均明显降低，并且治疗后西格列汀组患者较阿卡波糖组患者2hPG和HbA1c下降更显著，差异有统计学意义(P＜0．05;表2)。

2．3 不良反应

治疗期间两组均无低血糖发生，即时血糖水平均＞3．9 mmol/L。阿卡波糖组4例发生腹胀、排气增加。两组患者不良反应发生情况之间差异无统计学意义(P ＞0．05)。

3 讨论

肠促胰液素是进餐后由肠道细胞分泌的多肽类激素，参与葡萄糖稳态调控［3］，是治疗T2DM患者的新靶点。包括胰高糖素样多肽－1(glucagon like peptide-1，GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(glucose-dependent insulinotropicploypeptide，GIP)［4］。GLP-1的生理功能主要包括促胰岛素分泌、胰岛B细胞增殖并抑制其凋亡、减缓胃排空、抑制餐后胰高血糖素分泌、减少肝糖元合成、提高胰岛素敏感性及控制食欲等［5］。此外，胰岛素样生长因子结合蛋白1(insulin like growth factor binding protein 1，IGFBP-1)水平升高和特异表达与胰岛素抵抗和血糖异常相关，GLP-1可通过抑制IGFBP-1表达从而影响血糖水平［6］。但 GLP-1半衰期很短，仅 1～2 min，极易被体内的DPP-4降解［7］，难以应用于临床。磷酸西格列汀是一种DPP-4抑制剂，可抑制DPP-4活性、提高GLP-1水平［8］、增加葡萄糖摄取、减低肝糖原输出和生成［9］，可刺激胰岛素分泌，并降低循环中胰高糖素水平，有效降低血糖，从而保护胰岛功能［10，11］。相比传统磺脲类药物，该药不增加体质量，且低血糖发生风险更低，表明该药物可能更适用于老年T2DM患者。本研究表明，老年T2DM患者如单用二甲双胍治疗控制血糖不佳，可联合服用西格列汀，相比联合服用阿卡波糖组患者，FPG、2hPG和HbA1c可得到明显改善，且患者肝肾功能无显著变化，AMS水平无明显升高，提示短期使用西格利汀并不导致肝肾功能异常或胰腺炎。

表1 两组患者临床资料比较Table 1Comparison of clinical data between two groups(n=26，珋x±s)

表2 两组患者血糖水平比较Table 2Comparison of glucose level between two groups(n=26，珋x±s)

本研究显示，二甲双胍加服西格列汀可安全、有效地降低血糖，改善胰岛B细胞功能，增加血糖达标率［12］，且不增加心力衰竭患者风险［13］，具有较好的安全性和有效性［14，15］。但西格列汀作为新型降糖药，还需进一步评价。鉴于本研究病例数有限，研究时间短，可扩大样本量及延长观察时间进一步研究。

［1］ Yang W，Lu J，Weng J，et al．Prevalence of diabetes among men and women in China［J］．N Engl J Med，2010，362(12):1090 －1101．DOI:10．1056/NEJMoa0908292．

［2］ Ma Y，Wang Y，Huang Q，et al．Impaired β cell function in Chinese newly diagnosed type 2 diabetes mellitus with hyperlipidemia［J］．J Diabetes Res，2014，2014:ID493039．DOI:10．1155/2014/493039．

［3］ Karabulut S，Coskun ZM，Bolkent S．Immunohistochemical，apoptotic and biochemical changes by dipeptidyl peptidase-4 inhibitorsitagliptin in type-2 diabetic rats［J］．Pharmacol Rep，2015，67(5):846 －853．DOI:10．1016/j．pharep．2015．01．010．

［4］ Mu J，Woods J，Zhou YP，et al．Chronic inhibition of dipeptidyl peptidase-4 with a sitagliptin analog preserves pancreatic beta-cell mass and function in a rodent model of type 2 diabetes［J］．Diabetes，2006，55(6):1695 － 1704．DOI:10．2337/db05-1602．

［5］ 董立厚．GLP-1与2型糖尿病:生理学和临床研究进展［J］．国外医学药学分册，2007，4(34):151．Dong LH．GLP-1 and type-2 diabetes:physiology and clinical research progress［J］．Foreign Med Sci Sect Pharm，2007，4(34):151．

［6］ Arnetz L，Hage C，Ekberg NR，et al．Improved glycemic control due to sitagliptin is not related to cortisol or the surrogate marker IGFBP-1 for hepatic insulin sensitivity［J］．Growth Horm IGF Res，2015，25(6):298 －303．DOI:10．1016/j．ghir．2015．07．009．

［7］ 庾 辉．胰高血糖素样肽－1及类似物在心血管疾病的作用及研究进展［J］．心血管病学进展，2011，9(32):727－728．Yu H．Research progress of glucagon-like peptide-1 and analogues for cardiovascular disease［J］． Adv Cardiovasc Dis，2011，9(32):727－728．

［8］ Kim JH．Effects of sitagliptin on insulin and glucagon levels in type 2 diabetes mellitus［J］．Diabetes Metab J，2015，39(4):304 －306．DOI:10．4093/dmj．2015．39．4．304．

［9］ 廖二元．内分泌代谢病学［M］．北京:人民卫生出版社，2012:1261－1262．Liao EY．Endocrine Metabolism Epidemiology［M］．Beijing:People’s Medical Publishing House，2012:1261 －1262．

［10］Guthrie RM．Evolving therapeutic options for type 2 diabetes mellitus:an overview［J］．Postgrad Med，2012，124(6):82 －89．DOI:10．3810/pgm．2012．11．2614．

［11］ Lee M，Rhee MK．Sitagliptin for type 2 diabetes:a 2015 update［J］．Expert Rev Cardiovasc Ther，2015，13(6):597 －610．DOI:10．1586/14779072．2015．1046840．

［12］ Oguma T，Nakayama K，Kuriyama C．Intestinal sodium glucose cotransporter 1 inhibition enhances glucagon-like peptide-1 secretion in normal and diabetic rodents［J］．J Pharmacol Exp Ther，2015，354(3):279 －289．DOI:10．1124/jpet．115．225508．

［13］ Ryan G．Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor use in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease or risk factors［J］．Postgrad Med，2015，127(8):842 － 54．DOI:10．1080/00325481．2015．1095616．

［14］ Monami M， Iacomelli I， MarchionniN， etal． Dipeptydil peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes:a meta-analysis of randomized clinical trials［J］．Nutr Metab Cardiovasc Dis，2010，20(4):224 －235．DOI:10．1016/j．numecd．2009．03．015．

［15］ Shankar RR，Xu L，Golm GT，et al．A comparison of glycaemic effects of sitagliptin and sulfonylureas in elderly patients with type 2 diabetes mellitus［J］．Int J Clin Pract，2015，69(6):626 －631．DOI:10．1111/ijcp．12607．