6月or 6年生存？早期确诊心肌淀粉样变性十分关键

费菲

确诊病例数正在不断增加的心肌淀粉样变性为一种系统性疾病，其临床表现复杂多样，确诊需要依靠活检，往往确诊时已经是疾病晚期，治疗无突破性进展。其预后不佳，死亡率较高。如何诊断这一复杂疾病？中国工程院院士、山东大学齐鲁医院心内科主任张运教授在第七届中国心力衰竭论坛上从临床经验体会出发，闡述了他对心肌淀粉样变性诊断治疗的认识。从心肌淀粉样变性（cardiac amyloidosis，CA）的定义来看，它是由于异常折叠蛋白分子构成的不可溶性纤维沉积物在心肌聚集而导致的以心力衰竭、心律失常和心肌缺血为主要表现的临床综合征。心肌淀粉样变性是限制性心肌病、浸润性心肌病、间质性心脏病、蛋白质折叠病、肿瘤性心脏病的范例，研究此病具有重要的学术价值。临床医师应进一步提高对该病的认识，减少漏诊误诊。

误诊致心肌淀粉样变性高死亡率

心肌淀粉样变性（CA）的最常见类型——免疫球蛋白轻链（AL）型心肌淀粉样变性（原发性心肌淀粉样变性），国际上报道从出现症状到死亡的平均时间为6个月，恶性程度高于癌症，但如及时诊断和治疗，病程可延长到6年。误诊是该病高死亡率的主要原因，早期诊断具有重要的临床价值。1858年鲁道夫·魏尔肖（Rudof L.K.Virchow）首先发现组织沉积物与碘和硫酸的反应类似植物的淀粉反应，故命名为淀粉样（starch-like或amyloid）。1922年发现淀粉样沉积物的刚果红反应，1927年发现淀粉样沉积物的苹果绿双折射反应，这两种组织学染色是目前心肌淀粉样变性（CA）诊断的金标准。

张运院士介绍，心肌淀粉样变性（CA）的临床分型主要有：免疫球蛋白轻链型CA（原发性CA）最为常见，目前我们接触到的近20例患者绝大多数都是这一类型；其次，多见甲状腺素转运蛋白相关（TTR）型CA，包括突变型TTR型CA（家族型CA）和野生型TTR型CA（老年型CA），前者少见，后者较为常见；第三，血清淀粉样蛋白A（AA）型CA（即继发性CA）较少见，病程较长；第四，孤立型心房心肌淀粉样变性（CA）临床较为罕见，主要表现为孤立型房颤，但诊断困难。

免疫球蛋白轻链（AL）型CA的临床表现：骨髓浆细胞克隆分泌免疫球蛋白轻链，重链增多，λ型轻链异常折叠多于κ型轻链，浸润心肌，可溶性前体物被心肌细胞内吞产生毒性，抑制收缩和舒张功能。老年男性患者居多（2/3的发病者为男性，首诊年龄平均67岁），主要症状为乏力、呼吸困难、眼睑紫癜、舌体增大（平均约为正常舌体厚度的2～3倍）、下肢水肿、颈静脉怒张、胸腔积液、体位性低血压、心律失常、心绞痛、腹泻/便秘、周围，自主神经病变。淀粉样变性的脏器主要是心、肾各70%，肝、软组织各17%，周围和自主神经各15%，胃肠10%。

TTR型临床表现主要有：野生型TTR显著多于突变型TTR，出现限制型心肌病的症状和体征，但发展较慢；突变型心肌淀粉样变性（CA）涉及110种甲状腺素转运蛋白基因变异；绝大多数TTR型心肌淀粉样变性（CA）为男性患者；多数有周围和自主神经病，半数有腕管综合征，早于心脏表现8～10年。左室室壁厚度大于AL型，但预后显著好于其他类型的心肌淀粉样变性，平均生存时间为6年（AL型为6个月）。

可用于心肌淀粉样变性（CA）诊断的实验室检查有：生物标记物肌钙蛋白和N末端脑钠肽原（NT-proBNP）明显增高，可用于指导CA的治疗和预后；心电图表现为晚期肢体导联QRS低电压、假性心肌梗死波形、胸前R波递增不良、心房颤动、II度AVB。超声心动图可作为CA预警的一线技术；左心室（LV）和右心室（RV）室壁严重和普遍增厚、心肌颗粒状闪光，早期室间隔基底部收缩期纵向应变下降。早期左心射血分数（LVEF）正常，短期迅速下降（每月下降5%）；双室缩小、双房增大、下腔静脉深吸气无塌陷；左室腔舒张期云雾状回声，心尖附壁血栓；二尖瓣舒张早期血流峰速度与二尖瓣环舒张早期运动速度比值（E/E）增大，三尖瓣反流压差增大。为何心肌淀粉样变性误诊多？张运院士表示，超声心动图检查不在心脏内科进行，超声科医生对心肌淀粉样变性（CA）缺少认识，心内科医生应与超声科医生加强沟通。心肌淀粉样变性（CA）患者尤其需要与肥厚型心肌病或高血压引起的心肌肥厚进行鉴别。磁共振显像：室壁厚度的准确测量，弥漫性透壁性心肌纤维化提示淀粉样沉积，与预后相关。核素显像：99Tc-磷酸盐示踪剂与甲状腺素转运蛋白结合，可用于AL型和TTR型CA的鉴别。脐周皮下脂肪抽吸+骨髓穿刺：85%的患者刚果红染色阳性，可代替心内膜心肌活检。心内膜心肌活检：100%刚果红染色阳性为心肌淀粉样变性（CA）诊断的金标准。在光镜下淀粉样物质呈无定形的均匀嗜伊红性物质，刚果红染色阳性，在刚果红染色偏振光显微镜下呈现苹果绿色。血清轻链测定有假阳性，质谱分析可准确区分AL型和TTR型CA。

具体来看心肌淀粉样变性（CA）诊断的金标准——心内膜心肌活检。由于心肌弥漫性浸润，心肌活检的敏感性可达100%，但取材困难。如没有条件做心内膜心肌活检，可行肾脏、直肠黏膜、舌体和腹部皮下脂肪活检替代。心肌淀粉样变性（CA）诊断流程如下：免疫球蛋白游离轻链（κ、λ）抗体免疫组化或免疫荧光检查结果为单一轻链阳性；可行脐周皮下脂肪抽吸+骨髓穿刺，如阳性基本可确诊CA。

AL型心肌淀粉样变性（CA）的治疗方法：常规治疗心力衰竭的利尿剂和“金三角”疗法对CA不利，加快死亡；除颤一起搏器和左心室辅助装置对CA效果不佳；心内血栓和房颤患者应抗凝治疗；目前最有效的CA治疗是化疗，常用化疗药物有“B、C、D、M”4种，可组合治疗——B：万珂（硼替佐米，bortezemib）是蛋白酶体的高选择性可逆抑制剂，可降解错误折叠的蛋白、M：马法兰（左旋苯丙氨酸氮芥，melphalan）是多发性骨髓瘤的首选药物，香港、台湾地区已上市，内地目前未上市；D：地塞米松（Dexamethasone）；环磷酰胺（cyclophosphamide）。最后还可以行心脏和肝脏移植。

TTR型心肌淀粉样变性（CA）：目前尚无有效的临床治疗药物，所有的治疗药物均处于临床试验Ⅱ/Ⅲ期，估计几年后可能在国内上市。

病例1：某76岁男性患者因胸闷、乏力、憋气1月余，加重1周于2014年9月入院，2月前查体发现肌钙蛋白T（TnT）升高，于北京某院行冠状动脉造影示LAD近段管腔不规则，D1、D2开口局限性狭窄<50%，D2近段狭窄<50%。超声示室间隔和左室后壁均增厚，以室间隔增厚为著，约17ram，诊断为冠状动脉粥样硬化、肥厚性心肌病，患者症状好转出院；1月前出现胸闷、憋气症状，活动后加重，于北京该院复查超声示左室壁弥漫性增厚，以室间隔和左室下后壁为著，厚约18mm，未作特殊处理。近1周上述症状加重，行走500米左右心悸、憋气严重，于我院复查心脏超声示室间隔和左室后壁增厚，均19mm，左室射血分数（LVEF）73%，为进一步诊疗入院。高血压病史15年，血压最高150/90ram Hg，长期口服缬沙坦80mg，一日一次（qd），血压控制在130～140/70～80ram Hg，近1年因血压偏低停药，停药后血压波动于90～110/50～80mm Hg。38年前胃溃疡出血；腰椎管狭窄10余年；20年前曾行右侧腹股沟疝修补术及阑尾切除术；8年前曾行前列腺电切术。血常规、尿常规、便常规、凝血系列、生化、甲功等大致正常。B型尿钠肽（BNP）2014年9月11日1529.2pg，mL（0～100），11月11日3281.0pg/mL。肌红蛋白（MYO）294.5ng/mL（25～58），2月后317.7ng/mL。肌酸激酶同工酶（CK-MB）9.41ng/mL（0.94～4.88），2月后4.90ng/mL。高敏肌钙蛋白T（hsTnT）132.1ng/L（0～17），2月后166.4ng/L。

入院后给予倍他乐克缓释片47.5mg qd，并根据心率、血压情况逐渐加至142.5mg qd，同时口服呋塞米20mg qd，螺内酯20rag qd，间断应用静脉利尿剂。2014年10月21日及2014年10月31日行胸腔穿刺引流术引流胸腔积液。住院期间胸闷、气短、乏力、食欲差等症状无明显缓解，2014年12月张运院士会诊行床旁超声示，LVEF 35%，三尖瓣中度返流，二尖瓣轻一中度返流，心包少量积液，左室向心性肥厚，心肌呈斑点状回声增强，室壁动度降低，左室前壁和后壁有液性暗区。双侧大量胸腔积液，已胸腔引流12 000mL淡黄色液体。高度怀疑淀粉样变性心肌病可能，建议行心肌活检或皮下脂肪活检以明确诊断。患者转院至北京朝阳医院救治，亦高度怀疑心肌淀粉样变性，患者拒绝活检，病情进行性恶化，于2015年1月去世。

病例2：某59岁男患者因活动后胸闷、喘憋10月余于2015年5月10日入院。现病史如下：10个月前活动后出现胸闷、喘憋，伴腹胀，双下肢水肿，无胸痛、心悸，无头晕、晕厥，发热，无关节疼痛，无夜间阵发性呼吸困难等，于2015年8月27日就诊某部队医院，行冠脉造影未见明显狭窄病变，给予拜阿司匹林、尼可地爾等药物治疗，效果不佳。8个月前活动百米后即出现胸闷喘憋，活动耐力明显下降，此后先后就诊于青岛3家综合及心血管专科医院，诊断为肥厚性心肌病，给予比索洛尔、曲美他嗪、速尿、螺内酯等治疗，上述症状仍未控制，遂来我院就诊。

实验室检查：2015年11月2日心脏超声（青岛某三甲综合医院）心脏射血分数（EF）0.66，非对称性肥厚型心肌病，心包积液（少量），2015年12月30日心脏超声（青岛某大学附属专科医院）心脏射血分数（EF）0.63，肥厚型心肌病（非梗阻性），主动脉瓣返流（轻度），二尖瓣返流（轻度），左室舒张功能减低。2016年2月16日心脏超声（青岛某心血管专科医院）心脏射血分数（EF）0.53，双房增大，左右室壁增厚，三尖瓣返流（中度），二尖瓣返流（轻度），左右室收缩功能低限，左右室舒张功能明显减低，考虑心肌受累疾患。2016年3月23日心脏超声（青岛某大学附属心血管专科医院）心脏射血分数（EF）0.44，肥厚型非梗阻性心肌病，双房扩大，三尖瓣返流（中-重度），二尖瓣返流（轻度），左右室收缩功能减低，心包积液（少量）。

血常规、抗中性粒细胞胞浆抗（ANCA）及抗心磷脂抗体均未见异常。凝血酶原时间一国际标准化比值（PT-INR）1.77，C-反应蛋白（CRP）14mg/L，游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）1.95pmol/L，血清白蛋白（ALB）29.3mmol/L，球蛋白（GLB）50.6mmol/L，B型尿钠肽（BNP）3090pg/mL，血浆D-二聚体（DD-i）3.27μg/mL，红细胞沉降率（ESR）71mm/h。

2016年5月25日我院检测血清蛋白电泳可见M蛋白。免疫球蛋白电泳及血轻链结果提示免疫球蛋白为-κ轻链型。骨髓细胞学结果提示浆细胞比例增高骨髓象。心脏磁共振成像（CMR）提示，左右心房增大，左室及室间隔各段心肌增厚并心内膜下心肌轻度强化，部分乳头肌异常强化，结合病史心肌淀粉样变性不除外。腹部皮下脂肪活检结果示，未查见明显淀粉样物质沉积，刚果红染色（一）。

血液科入院诊断：1、多发性骨髓瘤（DS分期Ⅰ期，ISS分期Ⅲ期B组IgGκ）；2、心肌病变，淀粉样变心肌病，心功能Ⅲ级（NYHA分级）。2016年7月8日开始给予B+D方案化疗（硼替佐米2.4mg，d1，d4，d8，d11，地塞米松20mg，d1～2，d4～5，d8～9，d11～12）。经过十多天的化疗后，效果不错，心功能指标改善。患者自觉胸闷较前好转，可平卧，下肢水肿较前减轻，复查肝肾功能较前无明显下降，电解质正常，BNP较前降低（4247pg，mL降至3564pg/mL）。患者于2016年7月22日晨起自行撤除心电监护至厕所，用力大便时突发呼吸骤停，意识丧失，给予心肺复苏+球囊辅助通气，患者意识转清，心电监护示室性逸搏心律，心率20次/分，给予气管插管，持续胸外按压同时予以肾上腺素及阿托品静脉注射，心率恢复至90次/分左右，血压130/60mm Hg，血氧饱和度升至92%，意识恢复。患者要求撤除无创呼吸机，2分钟后突然呕吐，呕吐为胃内容物，紧接出现牙关紧闭，呼吸减弱，心率下降，予以持续胸外心脏按压，反复应用呼吸兴奋剂、阿托品、肾上腺素，心律逐步恢复，呼吸仍差，氧饱和度不能恢复，于2017年7月22日7：55分临床死亡。

病例3：某62岁男患者，因视物模糊伴眼睑紫癜3年余，胸闷、憋气1年半就诊，现病史：3年余前出现视物模糊，伴双侧眼睑紫癜，双眼发红。1年半前出现胸闷、憋气，伴双下肢水肿、口腔溃疡、皮肤色素沉着、手足发麻。到青岛大学附属医院血液科就诊，骨髓穿刺示浆细胞肿瘤，舌活检刚果红染色阳性，诊断为系统性淀粉样变性，行多次化疗（万珂、表柔比星、长春地辛），同时口服中药调理。目前患者查体：血压86/56mm Hg，心率73次/分。双侧眼睑紫癜，皮肤广泛色素沉着，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音；心界无扩大，律齐，心音低钝，A2>P2，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。双下肢无明显水肿。治疗经过提示，早期确诊心肌淀粉样变性即行化疗后3年后预后较好。该名患者在诊断过程因眼睑紫癜到血液科就诊，通过检查确诊为心肌淀粉样变性，并得到及时治疗，如到心内科就诊，超声检查多诊断为肥厚型心肌病，这一问题需要引起临床医生的关注，我院已成立了专门的小组在从事这项工作。