全粉末压片技术制甲维盐水分散片剂(WT)的研究

吴建兰，仲苏林，胥亚云，曹新梅



全粉末压片技术制甲维盐水分散片剂(WT)的研究

吴建兰，仲苏林，胥亚云，曹新梅

(联合国南通农药剂型开发中心，江苏南通 226006)

采用全粉末压片技术研发出对环境友好的高含量甲维盐水分散片剂。以甲维盐为有效成分，采用全粉末压片技术，对黏结剂、崩解剂、助流剂、稳定剂、分散剂进行了筛选，对15%甲维盐水分散片剂的专用配方进行了试验研究，研发出15%甲维盐水分散片剂。该产品的甲维盐含量、水分、酸值、分散性等各项技术指标，符合联合国粮农组织规定的国际标准。采用全粉末压片技术研发出的水分散片剂，不用有机溶剂，有效成分含量高，分散性能好，制造成本低，对环境安全，药效好，计量准，不受空气湿度影响，使用简便，值得推广。

甲氨基阿维菌素苯甲酸盐(甲维盐)；水分散片剂；全粉末压片

甲氨基阿维菌素苯甲酸盐(以下简称“甲维盐”)(emamectin benzoate)是新型高效半合成抗生素类杀虫杀螨剂，具有高效、毒性较低、低残留等特点，对很多害虫具有较高的活性。纯品外观为白色粉末晶体，熔点141~146 ℃，溶于丙酮和甲醇，微溶于水(pH=5时大约300 mg/L)，不溶于己烷。甲维盐原药外观为淡黄色粉末晶体，对光、热不稳定。

农药水分散片剂(WT)，是20世纪末在水分散粒剂、片剂、泡腾片基础上研发出来的农药固体新剂型，遇水可迅速崩解形成均匀混悬液的农药片剂。水分散片剂将水分散粒剂、片剂、泡腾片3种制剂的优点集于一身。它具有片剂的外形特点，比水分散粒剂对环境更加友好，同时保持了泡腾片崩解速度快、水分散粒剂悬浮率高的优点，在保证药效不降低的前提下对环境、生产者、施药者更安全。水分散片剂有效成分单位剂量一定，计量十分准确，同时，可以直接投入盛水的喷雾器中使用，施用起来非常方便。其制备可采用颗粒压片法和直接压片法。颗粒压片法根据制备颗粒的工艺不同分为湿颗粒压片法和干颗粒压片法，而直接压片法则由于主药性状不同，分为全粉末直接压片法和结晶直接压片法[1,2,3]。

全粉末直接压片系指有效成分与适宜辅料充分混合均匀后直接压片的工艺。其优点：⑴不经过湿法制粒、烘干等过程，缩短了生产周期，减少能源消耗。⑵避免了药物遇湿热分解氧化等问题，提高了药物的稳定性。⑶提高了片剂崩解速度。⑷对一些熔点较低，烘干过程易产生共熔现象，湿性较强，引湿后黏性增大的药物，湿法制粒往往导致压片不能顺利进行，采取全粉未压片工艺能较好地解决上述问，提高了片剂的质量[4,5]。

目前，国外的一些农药公司已经开始大量研究、生产、登记水分散片剂[1]。而我国国内有关农药水分散片剂的研发工作尚处于起步阶段，国内未见有关全粉末压片技术制甲维盐水分散片剂的研究报道。

1 试验材料与方法

1.1 试验材料

原药：甲维盐(73.5%，大庆志飞生物化工有限公司)。黏结剂：聚乙烯醇(PVA)、聚维酮(PVP)、羟丙甲纤维素(HPMC)、羧甲纤维素钠(CMC-Na)。崩解剂：微晶纤维素(Avicel PH 101)、干淀粉、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)。助流剂：微粉硅胶、硬脂酸镁。稳定剂：抗氧化剂1010、光稳定剂770、特丁基对苯二酚(TBHQ)、丁基羟基茴香醚(BHA)。分散剂：木质素磺酸钙、Morwet D-425、萘磺酸钠盐甲醛缩合物(NNO)、木质素磺酸钠。以上均为市售化工原料。

1.2 试验仪器

低温连续化超微粉碎机(FMC)；搅拌捏合机(Tokyo Japan)；ZP-8亚高速旋转式压片机(海安华宇压片机厂)；Agilent-1200高效液相色谱仪；电子分析天平(Sartorius BSA224S)。

1.3 试验方法

按配方要求，先将甲维盐原药通过低温超微粉碎，然后加入分散剂用搅拌捏合机使物料充分混匀，再加入黏结剂、稳定剂、崩解剂、助流剂，继续搅拌捏合使物料充分混匀，然后全粉末直接经亚高速旋转压片机制成甲维盐水分散片剂。产品经检验合格后，包装。

工艺流程示意图如下：

2 性能测定

水分散片剂的性能指标很多，如有效成分含量、pH、水分含量、外观、片质量差异、分散性、崩解度、悬浮率、持久起泡性、热贮稳定性等。笔者在本研究过程中通过检测有效成分含量、片形外观、分散性、崩解度、悬浮率等指标，对甲维盐水分散片剂进行质量评价。

2.1 含量测定

以高效液相色谱法进行有效成分含量测定。

2.2 片形外观

目测法检查片形外观。

2.3 片质量差异

重量法分析片质量差异。

2.4 分散性的测定

按GB 28150—2011分散性测定方法进行。将一片试样加入盛有250 mL标准硬水的250 mL具塞量筒中，搅拌混合，制成悬浮液，静置5 min后，去除顶部9/10的悬浮液，将底部1/10悬浮液和沉淀烘干，计算分散性，分散性≥85%为合格。

2.5 崩解性的测定

将一片试样放入盛有200 mL蒸馏水的烧杯中，记录试样完全崩解时间，时间≤60 s为合格。

2.6 悬浮率、水分含量、pH的测定

悬浮率的测定按GB 14825—2006方法3进行。水分含量的测定按照GB/T 1600—2001中共沸蒸馏法进行。pH的测定按GB/T 1601—1993方法进行。

2.7 持久起泡性的测定

按GB 28137—2011方法进行，静置1 min，泡沫体积≤25 mL为合格。

2.8 热贮稳定性的测定

按GB/T 19136—2003方法进行，分解率≤5%为合格。

3 配方筛选

3.1 黏结剂的选择

黏结剂是能使无黏性或黏性较小的物料聚集黏结成颗粒或压缩成型的具黏性的固体粉末或黏稠液体。本研究采用目前市场上容易采购的固体粉末黏结剂：聚乙烯醇(PVA)、聚维酮(PVP)、羟丙甲纤维素(HPMC)、羧甲纤维素钠(CMC-Na)等为研究对象，将以上黏结剂分别以8%、10%的用量，与15%甲维盐原药、30%PH 101、5%微粉硅胶、木钠(补足至100%)一起用搅拌捏合机充分混合压片。对黏结剂的种类和用量作了筛选。

3.2 崩解剂的选择

崩解剂是指促进试样在水中迅速破裂成细小颗粒的辅料。常用的固体崩解剂有：微晶纤维素(Avicel PH 101)、干淀粉、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)等。本研究将以上崩解剂分别以20%、30%的用量，与15%甲维盐原药、8%PVP、5%微粉硅胶、木钠(补足至100%)一起用搅拌捏合机充分混合压片。对崩解剂品种及用量进行了筛选。

3.3 助流剂的选择

为了增加粉末的流动性，减少药片与冲头和冲模的摩擦力，使片剂表面光滑美观，拟在配方中加入少量助流剂。本研究选用2种常用的助流剂：微粉硅胶、硬脂酸镁，分别以1%、2%、3%的用量，与15%甲维盐原药、8%PVP、30%PH 101、木钠(补足至100%)一起用搅拌捏合机充分混合压片，对助流剂进行筛选。

3.4 稳定剂的选择

甲维盐极易光分解氧化，导致片剂光稳定性差。为了提高甲维盐水分散片剂的稳定性，本研究对抗氧化剂1010、光稳定剂770、特丁基对苯二酚(TBHQ)、丁基羟基茴香醚(BHA)等稳定剂进行筛选。

3.5 分散剂的筛选

分散剂是一种同时具有亲油性和亲水性2种相反性质的界面活性剂，兼具润湿剂的作用。本研究选用常用的分散剂：木质素磺酸钙、Morwet D-425、萘磺酸钠盐甲醛缩合物(NNO)、木质素磺酸钠等为研究对象，确定PVP用量8%、PH 101用量30%、微粉硅胶用量3%，按试验方法，对分散剂进行筛选。

4 结果与讨论

4.1 黏结剂的筛选

黏结剂的筛选结果见表1。

表1 黏结剂筛选试验结果

注：1.“-”表示差，“+”表示一般，“++”表示较好；2.对外观“完整光滑”的产品进行了崩解度、悬浮率的测定。

从表1可知，使用PVP的效果较好，用其配制出的产品崩解度、悬浮率均符合标准要求。考虑经济因素，选择PVP用量为8%。

4.2 崩解剂的筛选

经过筛选，选择Avicel PH 101作为本研究的崩解剂，用量为40%。试验结果见表2。

表2 崩解剂的筛选

注：“-”表示差，“+”表示一般，“++”表示较好。

试验结果表明，用所有试验崩解剂配制出的产品，外观均完整光洁，但崩解度有差异。当Avicel PH 101用量为30%时，产品崩解最快，故选择Avicel PH 101为崩解剂。

4.3 助流剂的筛选

助流剂的筛选结果见表3。

表3 助流剂的筛选

注：“-”表示差，“+”表示一般，“++”表示较好。

试验结果表明，当产品中助流剂用量增加时，产品的崩解会变慢。综合产品外观和崩解度，微粉硅胶的效果好于硬脂酸镁；微粉硅胶用量3%时配制出的产品表面完整光滑，且崩解性符合标准要求。

4.4 光稳定剂的选择

光稳定剂的选择结果见表4。

由表4可知，光稳定剂相同用量的条件下(0.3%)，稳定剂丁基羟基茴香醚(BHA)的抗分解效果最好。随后对BHA的用量进行了试验筛选，试验结果表明，BHA用量为0.3%较为合适。

4.5 分散剂的筛选

分散剂的筛选结果见表5。

表4 光稳定剂的选择

注：“-”表示差，“+”表示一般，“++”表示较好。

表5 分散剂的筛选

注：“-”表示差，“+”表示一般，“++”表示较好。

试验结果表明，选用木质素磺酸钠作为分散剂，使用量为40%～50%较为合适。

4.6 最佳配方(%，/)

根据以上试验结果确定15%甲维盐水分散片剂的最佳配方(表6)。

表6 15%甲维盐水分散片剂的最佳配方

4.7 测定15%甲维盐水分散片剂性能指标

实测结果表明，片重无明显差异，其他技术指标均符合联合国粮农组织规定的国际标准(表7)。

表7 指标检测结果(规格：0.50 g/片，片径：12 mm，片厚：5 mm)

4.8 15%甲维盐可分散片的药效

在盐城阜城镇和宁海县进行15%甲维盐水分散片剂防治小菜蛾的田间药效试验，试验结果表明：15%甲维盐水分散片剂对小菜蛾的防效达90%以上，与同等有效成份用量的甲维盐乳油防效相当。使用剂量为有效成份3.75~4.5 g/hm2，无药害现象，安全。

4.9 15%甲维盐可分散片的毒性

15%甲维盐可分散片大鼠急性经口毒性LD50为1 080 mg/kg，属低毒级，大鼠急性经皮毒性LD50为2 000 mg/kg，也属低毒级。家兔急性皮肤刺激试验和急性眼刺激试验均无刺激性。

5 结 论

采用全粉末压片技术研发的15%甲维盐水分散片剂，其甲维盐含量、水分含量、pH、分散性、崩解度、悬浮率等各项技术指标均符合联合国粮农组织规定的国际标准。该产品不使用有机溶剂，不加水，也无需加热干燥，制造成本低，对环境安全，药效好，计量准，不受空气中湿度影响，使用简便。希望本研究对水分散片剂的研究与开发有一定的借鉴作用。

[1] 王勇, 孔宪滨, 张文革, 等. 农药新剂型-水分散片剂[J]. 农药, 2004, 43(6): 254－256.

[2] 张晓燕, 张桐滨. 应用全粉末压片解决西咪替丁溶出度[J]. 黑龙江医药, 2004, 17(3): 225－226.

[3] 魏湘寅, 邓万定, 金方. 医药剂型在农药中的应用及发展趋向[J]. 农药, 2010, 49(3): 157－160.

[4] 梁西强, 陈洪轩, 高立谦, 等. 全粉未直接压片处方工艺研究[J]. 开封医专学报, 1999, 18(3): 50－51.

[5] 刘春平, 全向阳, 王超. 粉末直接压片法概述及其应用思考[J]. 北方药学, 2012, 9(9): 27－28.

[6] 中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局, 中国国家标准化管理委员会. GB 20693-2006 甲氨基阿维菌素原药[S]. 北京: 中国标准出版社, 2007.

Study of Emamectin Benzoate WT with Powder Only

WU Jianlan, ZHONG Sulin, XU Yayun, CAO Xinmei

(United Nations Nantong Pesticide Formulation Development Center,Nantong226006,Jiangsu,China)

This study adopts tableting technology with powder only to develop emamectin benzoate WT with environment friendly and high content.This study chooses emamectin benzoate as active ingredients, screens adhesion agents, disintegrants, glidants, stabilizers, dispersants to develop 15% emamectin benzoate WT. The technical indexes such as A.I. content, moisture content, acid value, dispersion, meet the international standard made by FAO. No use of organic solvent, high content, good dispersion, low cost, environmental safety, good efficacy, accurate measurement, no influence by air humidity, convenient use are the features of 15% emamectin benzoate WT with powder only

emamectin benzoate; WT; tableting technology with powder only

10.16201/j.cnki.cn31-1827/tq.2017.02.09

TQ450.6

A

1009-6485(2017)02-0041-04

吴建兰(1971—)，女，江苏南通人，高级工程师，学士，主要从事农药标准化质量分析管理及农药新剂型研究。Tel: 0513-83538462，E-mail: wjl9112@126.com。

2017-03-15。