转化生长因子β1在变应性鼻炎中的临床意义

吴卿 李莉珠 宋炎玲 易欣 田理

·综述·

转化生长因子β1在变应性鼻炎中的临床意义

吴卿 李莉珠 宋炎玲 易欣 田理

目的 中医药治疗变应性鼻炎已突显出显著的临床疗效，但其作用机制有待进一步研究。方法 转化生长因子β1(TGF-β1)是一种多功能细胞因子，在组织修复和纤维化，以及调节炎性免疫应答等方面均发挥关键作用。在哮喘气道结构变化中TGF-β1作为重要的致纤维化和免疫调节因子而起作用。结论 因此设想以TGF-β1为靶点，从信号转导通路-细胞因子、免疫调节方面相互关系角度，进一步研究中医药对变应性鼻炎的调控机制，对其治疗提供科学依据。

变应性鼻炎； TGF-β1； TGF-β1/Smad通路； 免疫调节

变应性鼻炎是由多种炎症细胞因子参与的鼻黏膜炎性反应性疾病，与哮喘是同一种疾病(呼吸道变态反应)的不同表现。转化生长因子β是一种具有广泛生物学作用的细胞因子，对细胞的生长、分化和免疫功能，特别是在炎症和组织修复等方面都具有重要的调节作用[1]，在哮喘的发生发展中尤为关键。近年来，TGF-β1与哮喘关系的研究越来越受到学者们的重视。但变应性鼻炎与TGF-β的关系却较少受到关注。本文对TGF-β1与变应性鼻炎及中医药干预作用做了如下综述。

1 TGF-β1的生物学特性

TGF-β是一种多功能细胞调节因子。在哺乳动物中已发现3种TGF-β异构体: TGF-β1、TGF-β2和TGFβ3，它们的生物学作用相似。TGF-β1是目前研究最为广泛的与多种疾病相关的细胞因子。介导TGF-β1信号转导的是活化因子Smad家族。TGF-β/Smads信号通路发挥效应受到多种细胞因子及相关基因产物的调控。如SARA(smad anchor for receptor activation)、Dab 2 及Smad 6、7等，其中Smad 6、7是主要的负调节分子[2]。分子流行病学研究表明，TGF-β1基因-509 C/T多态性已被证明与中国汉族儿童哮喘发病[3]以及儿童变应性鼻炎严重度[4]有关联，但确切机制尚不明了。

2 TGF-β1的免疫调节作用

TGF-β1是一种有效的肥大细胞趋化剂，已有体外实验证实TGF-β1对于炎症反应中肥大细胞的募集可能起着重要的作用[5]。有研究表明[6]，常年性和季节性变应性鼻炎患者鼻黏膜上皮细胞的TGF-β免疫活性均明显升高，包括与之相互关联的肥大细胞数量和定位于肥大细胞的TGF-β受体，提示上皮细胞表达TGF-β可能代表包括上皮细胞招募或贮留肥大细胞，从而使变应性鼻炎自然发生这个重要的生物学过程。

3 TGF-β1/Smad信号传导通路

变应性鼻炎与哮喘的慢性炎症过程相似，与哮喘有着非常类似的临床表型[10]。TGF-β/Smads信号转导通路与其他信号通路之间存在着广泛的交叉对话效应[11]。MAPK通过磷酸化Smad2的MH1结构域及Smad1、Smad2和Smad3的衔接区域，抑制TGF-β激活的R-Smads的核运转，起到调节TGF-β信号转导通路的作用。JAK-STAT[12]、PI3K[13]与TGF-β-Smad途径亦有类似的“对话”。TGF -β1可通过SAPK/JNK信号途径使纤维细胞大量表达α-平滑肌肌动蛋白而向肌纤维母细胞分化，进而促进气道重塑[14]。近年来，TGF-β1与哮喘的关系越来越受到学者重视，但对信号转导认识不够深入[15]，其与变应性鼻炎之间是否存在其他信号通路交叉更是鲜有研究。动物实验显示，对照组豚鼠的鼻黏膜几乎没有TGF-β1表达，而变应性鼻炎组豚鼠鼻黏膜TGF-β1明显表达，主要分布在黏膜上皮细胞以及固有层内浸润的炎性细胞胞浆和细胞外基质，提示TGF-β1可能在变应性鼻炎鼻黏膜重塑过程中起重要作用[16]。新近研究发现，变应性鼻炎组小鼠模型及患者鼻黏膜内有活化的TGF-β信号转导，并可能与杯状细胞的增生有关[17]。

4 中药干预对TGF-β1的影响

变应性鼻炎和哮喘是密切相关的，即所谓“一个气道，一种疾病”[18]。中医认为，过敏性鼻炎属“鼻鼽”范畴，多因禀赋素虚，肺气虚弱，卫外不固，易遭外邪乘袭，导致肺气失宣，《诸病源候论》所谓：“肺气通于里，其藏有冷，冷随气入乘于鼻，故使津液不能自收。”哮喘则属“哮证”，痰饮伏藏于肺，成为哮病的夙根。若遇气候冷热变化，饮食不当，疲劳，以及异味的刺激等因素诱发则可发为哮喘。肺开窍于鼻，鼻为肺之外侯，二者病位一致，病机相同，虽为异病，但可同治。

林之涵等[19]通过实验发现地龙对哮喘气道重塑有抑制作用，其机制可能为通过抑制 IL-13/TGF-β1，TGF-β1/Smad2信号通路，进而使成纤维细胞a-SMA，FN表达减少。张旻等[20]研究表明冬虫夏草可能通过增加慢性哮喘模型大鼠肺组织 A2aAR mRNA转录，抑制气道TGF-β1的生成，从而减轻气道重塑。由此推测，地龙、冬虫夏草对变应性鼻炎缓解期具有良好的治疗作用。

姜黄素、椒目油、红芪总多糖[19]、银杏叶提取物[21]能使 TGF-β1 mRNA 的 表达水平显著下降，从而抑制气道重塑。杜强[22]实验研究表明黄芪甲苷能够抑制慢性实验性哮喘小鼠肺组织 TGF-β1、TSLP和VEGF的表达。雷公藤多苷[19]、川芎嗪[23]可通过降低TGF-β1 mRNA的过度表达，抑制Ⅲ型胶原的沉积，减轻气道重塑的发生，或可以同样的途径减轻鼻粘膜重塑。林洁琪[24]通过实验发现中药醒鼻温敏凝胶剂(徐长卿、蝉蜕、牛黄、冰片)能显著升高TGF-β1水平，抑制Th2优势表达以减少IgE合成，同时可抑制Fc-εRI的表达，使IgE与受体结合障碍，抑制肥大细胞的激活，从而控制变应性鼻炎发作期症状。

近年来中药干预TGF-β1的研究越来越多，尤其是在治疗哮喘方面，但在变应性鼻炎的治疗上却缺少相关研究。因此设想以TGF-β1为靶点，从信号转导通路-细胞因子相互关系角度，进一步研究中医药在变应性鼻炎动物模型中的调控机制，对临床治疗变应性鼻炎取得显著疗效提供科学依据具有重要意义，并将为治疗变应性鼻炎提供新的思路。

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Clinical significance of transforming growth factor beta 1 in patients with allergic rhinitis

WU Qing,LI Li-zhu,SONG Yan-ling,YI Xin,TIAN Li

(Chengdu University of TCM,Chengdu,Sichuan,610075)

To investigate the clinical efficacy of Chinese medicine in treating allergic rhinitis,but its mechanism needs further study.Transforming growth factor beta 1 (TGF-β1) is a multifunctional cytokine that plays a key role in tissue repair and fibrosis,as well as in regulating inflammatory immune responses.TGF- beta 1 plays an important role in the changes of airway structure in asthma.So the idea to TGF-β1 as a target,from the signal transduction pathway of cell factor,immune regulation angle relationship,further study on the regulation of Chinese medicine mechanism of allergic rhinitis,and provide scientific basis for its treatment.

Allergic rhinitis; TGF- 1; TGF- beta 1/Smad pathway; Immune regulation

610075，四川成都，成都中医药大学

田理,E-mail：18980880129@qq.com

10.3969/j.issn.1674-9006.2017.01.008

R765.21