铁稳态与宿主防御

秦 源，贾战生，张 颖 （第四军医大学唐都医院感染科，陕西西安710038）

·专家述评·

铁稳态与宿主防御

秦 源，贾战生，张 颖 （第四军医大学唐都医院感染科，陕西西安710038）

铁是多细胞生物和几乎所有微生物所需的重要微量元素.虽然环境中铁储量丰富，但铁常见化合物是微溶的，生物难以获取.感染和炎症会破坏铁代谢反馈回路.哺乳动物体内多种宿主防御机制限制了病原微生物获取铁源，降低了其致病性.机体内铁水平也调控了宿主防御作用，如巨噬细胞中铁含量调节细胞因子的产生.本文综述了机体和细胞调控铁代谢保护宿主免受病原微生物感染的作用机制.

铁稳态；感染；宿主；预防

0 引言

在脊椎动物中，铁作为多种蛋白分子的重要功能组件广泛参与生化代谢，如氧运输.铁也是几乎所有微生物、植物和动物的必需元素.铁作为酶的催化成分介导多种氧化还原反应，在能量生成和代谢中发挥至关重要的作用.蛋白分子可直接绑定铁离子、血红素及铁硫簇.虽然对于铁稳态研究始于80多年前，但对其分子机制的详细研究仅出现在近二十年，且仍未完全阐明.早期的研究者认识到铁稳态调节在宿主防御中的作用，形成了有关铁代谢营养免疫机制的概念［1］.

健康人体内血浆铁离子维持在一个特定浓度.尽管饮食中的铁供给量常常波动，但肝细胞、脾细胞和巨噬细胞中的铁存储一直处于恒定水平.这种调节机制与调控葡萄糖和钙离子浓度的机制类似.铁调素作为负性调控分子对维持铁代谢稳态起着关键性作用.铁调素通过作用于B2微球蛋白／组织相融性复合物／转铁蛋白受体1复合物（B2⁃Microglobulin／HemochromatosisGene／TransferrinReceptor，B2M／HFE／TfR1）降低铁调蛋白（Iron Regulatory Proteins，IRP）活性抑制铁运输蛋白表达，减少小肠上皮细胞对铁离子的吸收.同时铁调素也可使小肠上皮细胞膜铁转运蛋白1（Ferroportin1，FPN1）内化降解，从而减少小肠上皮细胞铁离子输出.对于巨噬细胞，铁调素可直接抑制巨噬细胞铁输出导致胞内铁离子蓄积.当体内铁含量减少，铁调素的生成相应下调，血浆中的铁浓度增加.铁调素偶联膜铁转运蛋白构成了一个调控血浆及组织中铁离子水平的反馈回路［2－3］.

感染和炎症会破坏铁代谢反馈回路.由于大多数微生物生存对外源铁有绝对依赖性，因此感染和炎症抑制铁调素表达引起的血铁过少可能具有宿主防御作用.铁调素和血铁过少对宿主防御作用的直接证据已经被最近的研究所证实［4］.

1 铁吸收与调控

铁是地壳中最丰富的元素之一，但铁的氧化形式（氧化铁）多数是不溶性的，很难被植物和动物所吸收.机体通过调节和吸收补偿体内铁流失，吸收和运输膳食中的铁是由十二指肠上皮细胞膜铁转运蛋白1介导.约有超过一半的铁以血红蛋白形式存在于体内，约四分之一的铁储存在肝细胞和巨噬细胞内.大部分铁从衰老的红细胞回收，少量铁从其他衰老细胞回收，而饮食中吸收的铁通常只占血浆铁总量的5%.

转铁蛋白结合铁（Transferrin⁃Fe，TF⁃Fe）浓度和肝铁含量对铁调素调控构成了铁稳态反馈机制.骨形态发生蛋白／SMAD（bone morphogenetic protein／small mother against decapentaplegichomolog，BMP／SMAD）和信号转化器及转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）通路参与了铁调素表达调控.BMP／SMAD通路与转铁蛋白结合铁以及细胞内铁浓度相关.BMP／SMAD通路中的BMP2、BMP4、BMP9和BMP6分子都参与了铁调素基因表达的调控.虽然铁离子主要在肝细胞蓄积，但BMP6主要由其他类型细胞分泌，如巨噬细胞.细胞炎症因子白介素⁃6（Interleukin⁃6，IL⁃6）在固有免疫中发挥作用.研究表明IL⁃6可通过激活STAT3通路完成对铁调素表达调控.磷酸化的STAT3与HAMP基因启动子区域STAT应答元件结合，从而增强HAMP基因转录活性，促进铁调素表达［5］.

2 铁调素与宿主防御

感染与炎症引起的血铁过少对宿主防御微生物有重要作用.感染期间血浆中的铁浓度从正常范围（10～30 μmol／L）减少至1～3 μmol／L.血铁过少应答机制提高了转铁蛋白结合铁的亲和力，限制了微生物利用铁离子.铁与转铁蛋白保持紧密结合，使微生物无法获得铁离子.此外，铁离子可催化活性氧簇（reac⁃tive oxygen species，ROS）产生，造成组织损伤.但机体铁浓度的改变如何影响微生物铁代谢仍未阐明［6］.

2000～2001年，Krause等［7］和Park等［8］分别从人血清和尿中分离得到铁调素，该分子由25个氨基酸组成，在体外具有直接抗菌活性.铁调素生成受3个主要的病理生理机制影响：铁离子、炎症刺激和促红细胞生成素（图1）.所有的途径都是在HAMP基因转录水平调节铁调素表达.感染或炎症刺激促进铁调素分泌会导致血铁过少.这种情况常发生在全身感染、注射病原微生物或某些细胞因子后几小时内.高浓度铁调素可引起巨噬细胞中铁蓄积，从而有效地改变血浆及肝细胞中铁离子浓度.由于在感染过程中骨髓红细胞生成缺少铁离子供给，长期启动这种机制会导致炎症性贫血.

图1 铁稳态与铁调素调控

在小鼠实验中，炎症刺激会导致健康小鼠出现血铁过少症，但对铁调素敲除的小鼠没有作用，其血清铁浓度甚至在感染或炎症中会增加.最近研究［9］已经证实铁调素可保护小鼠免受嗜铁细菌感染，铁调素基因敲除小鼠会在16 h内死于特定剂量创伤弧菌（vibrio vulnificus）感染，而野生型小鼠则可耐受该剂量.铁调素基因敲除小鼠也比野生型小鼠更容易死于感染小肠结肠炎耶尔森菌（yersinia enterocolitica）和减毒鼠疫耶尔森菌（yersinia pestis）菌株，而小鼠感染嗜铁细菌后可以被铁调素促进剂诱发的血铁过少治愈.在感染过程中铁调素诱发血铁过少，从而限制非转铁蛋白结合铁的机制，对抑制缺乏铁载体介导铁摄取的细菌特别有效［10］.由于血铁过少症会导致炎症性贫血，机体诱发血铁过少抵御病原微生物的保护机制仍存在争议.

值得注意的是，尽管在人类和小鼠中多数细菌和病毒感染（如流感病毒和HIV病毒）会显著促进铁调素合成，但乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染未能促进铁调素合成，这些嗜肝病毒感染引起的炎症和铁应答机制仍不清楚.

3 铁过载症与感染

遗传性血色病（hereditary haemochromatosis）可导致组织中大量的铁沉积.大量的铁离子进入血浆会引起早发型器官失调，包括心力衰竭和内分泌物不足.研究证实，铁调素基因突变会导致体内铁调素表达下降造成严重的铁过载，进而发展为血色病.在遗传性血色病和β⁃地中海贫血症（β⁃thalassaemia）患者中，铁过载是肝脏纤维化、肥胖和心力衰竭的主要原因.遗传性血色病患者常同时感染两种革兰氏阴性细菌：创伤弧菌［11］和人畜共患结肠炎耶尔森杆菌［12］.有病例报道血色病患者感染嗜铁菌（siderophilic bacteria）后致死［13］.在一个特殊病例中，一位患遗传性血色病的研究员在实验室接触减毒鼠疫杆菌后死亡，而这种减毒株需要充足的铁供给［14］.类似的菌株致病力在血色病小鼠体内显著增强，这类小鼠编码铁调素的基因及其调节子铁调素调节蛋白（hemojuvel⁃in，HJV）缺失.β⁃地中海贫血患者是否会增加感染嗜铁细菌风险以及其他病原微生物有待进一步确认.

4 缺铁与宿主防御

越来越多有关小鼠模型的研究显示巨噬细胞铁耗竭可能有促炎症作用.铁是低氧诱导因子1α（Hypoxia⁃inducible factor 1⁃α，HIF1α）羟基化必需的辅助因子，从而导致该转录因子降解.巨噬细胞铁耗竭可以模拟缺氧的影响，稳定促进HIF1α、IL⁃1β和其他细胞因子转录及合成，IL⁃1β介导全身炎症反应和激活宿主防御机制［15］.也有学者认为铁调素直接通过膜铁转运蛋白和JAK⁃信号转导与转录激活因子（janus kinase⁃signal transducer and activator of tran⁃scription，JAK⁃STAT）通路介导抗炎作用［16］.虽然IL⁃1β不受铁调素调控，但铁调素导致巨噬细胞铁蓄积具有抗炎作用.

寄生虫生长依赖于宿主肝细胞和红细胞中的铁源.疟原虫感染肝细胞后在胞内大量复制，其裂殖子再感染红细胞继续增殖.红细胞是机体储存铁最多的细胞.在缺铁状态下，肝脏的铁存储枯竭，红细胞变小，血红蛋白减少.流行病学证据表明，铁缺乏可保护免受寄生虫和疟疾感染［17］，这也解释了为什么血色病在热带地区比在欧洲北部更常见.疟疾感染引起的炎症促进了铁调素表达，抑制了巨噬细胞释放铁离子.这种机制可以起到防止疟疾和寄生虫感染，为适应性免疫系统尚未完全发育的婴儿和儿童提供了一个先天免疫保护屏障.

铁缺乏普遍存在于发展中国家，是导致慢性疾病的一个主要原因.为了解决这个问题，各种通过膳食补充铁的方法被实施.但越来越多的数据表明过分补铁可能会增加疟疾、腹泻和肺结核的发病率及死亡率.这些影响被归因于多种机制，如肠道残留铁导致肠道菌群结构改变；血浆或特定器官的铁浓度升高刺激了病原菌生长或影响了宿主防御功能［18－19］.因此推测，热带地区普遍流行的铁缺乏症能够预防某些感染性疾病.

对于胞内寄生微生物，铁调素诱导的巨噬细胞铁蓄积反而会提高铁的可用性，包括利什曼原虫（leish⁃mania spp.）、衣原体属（chlamydia spp.）、军团菌（legi⁃onella spp.）以及鼠伤寒沙门氏菌（salmonella typhi⁃murium）［20－22］.鼠伤寒沙门氏菌引起这种反应的机制依赖于IL⁃6和雌激素相关受体⁃γ（Estrogen⁃related receptor，ESRR⁃γ）.在微生物感染早期，机体IL⁃6水平上调促进了ESRR⁃γ生成，并通过JAK2⁃STAT3信号通路促进STAT3与HAMP的启动子绑定增强铁调素转录.在小鼠模型中，化学抑制ESRR⁃γ通路能显著抑制细菌感染，并改善感染小鼠生存状况［22］.

5 治疗和挑战

虽然针对病原微生物铁需求设计药物靶点非常具有吸引力，但铁螯合剂药物研制较为困难.有效的铁螯合剂必须是无毒的，且比微生物铁载体有更高亲和力.尽管近几十年在这一领域的研究已经成功获得了三种用于治疗铁过载的药物［23］，但尚无作为抗菌治疗的铁螯合剂.另一方面，在基于感染创伤弧菌或小肠结肠炎耶尔森菌的动物模型中开发了铁调素类似物，这是一种模拟铁调素功能的小肽.这种药物可以有效地治疗创伤弧菌感染的铁调素基因敲除小鼠，铁调素类似物显著降低了血浆和细胞外液铁含量，从而降低了非转铁蛋白结合铁浓度，抑制了嗜铁菌的铁源［9］.

6 结语

感染与炎症引起的铁调素上调和血铁过少症限制了病原微生物铁摄取，对宿主防御病原微生物有重要作用.而某些致病微生物也进化出对抗这种铁限制机制策略，从而在宿主内增殖.对微生物和宿主之间的铁源竞争机制在许多方面仍未阐明，是进一步研究的重要内容，包括炎症导致的血铁过少对常见致病菌的影响，铁元素在微生物细胞内的亚细胞环境调控，缺铁对宿主防御和炎症的影响.最后，基于微生物对铁元素的依赖，可设计针对病原微生物的新药物.

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Iron homeostasis and host defense

QIN Yuan，JIA Zhan⁃Sheng，ZHANG Ying
Department of Infectious Disease，Tangdu Hospital，The Fourth Military Medical University，Xi'an 710038，China

Iron is an important trace element for multicellular organisms and almost all microorganisms.Although iron is rich in the environment，common forms of iron are largely insoluble and therefore poorly absorbed by biological organisms.Accordingly，iron metabolism in vertebrates is characterized by the conservation and recycling.Infection and inflammation disrupt the iron metabo⁃lism feedback loop.The pathogenic microbes that enter the mam⁃malian host face a variety of defense mechanisms that limit their ability to obtain iron and thereby restrict their pathogenicity.Iron levels also regulate host defense，such as the cytokines production in the regulation of iron content in macrophages.This review sum⁃marizes the mechanisms of body and cellular iron regulation in the protection of the host from pathogenic microbial infection.

iron homeostasis；infection；host defense

Q93

A

2095⁃6894（2017）04⁃01⁃04

2016－12－07；接受日期：2016－12－23

国家自然科学基金面上项目（81270499）

秦 源.E⁃mail：qinyuan＿k＠126.com

张 颖.副教授.E⁃mail：zyfmmu＠hotmail.com