新型含异噁唑环1,3,4- 噁二唑啉衍生物的合成

孙亚栋, 阿布力米提·阿布都卡德尔, 张永红, 刘晨江,1b*

(1. 新疆大学 a. 化学化工学院； b. 理化测试中心，新疆 乌鲁木齐 830046)

新型含异噁唑环1,3,4- 噁二唑啉衍生物的合成

孙亚栋1a*, 阿布力米提·阿布都卡德尔1a, 张永红1a, 刘晨江1a,1b*

(1. 新疆大学 a. 化学化工学院； b. 理化测试中心，新疆 乌鲁木齐 830046)

以N- 羟基- 4- 甲氧基苯甲醛肟氯化物为原料，经两步反应制得3- 对甲氧基苯基- 5- 甲基- 异噁唑- 4- 甲酰肼(3); 3依次经缩合和环合反应合成了一系列新型的2- 芳基3- 乙酰基- 5- (3- 对甲氧基苯基- 5- 甲基- 异噁唑- 4- 基)-Δ4- 1,3,4- 噁二唑啉衍生物，其结构经1H NMR,13C NMR, IR, MS(EI)和元素分析表征。

异噁唑; 1,3,4- 噁二唑啉; 酰腙; 合成

噁二唑啉类化合物(A)是一类重要的五元杂环化合物，具有良好的生物活性，如杀虫、消炎、抗艾滋病以及促进植物生长等[1-3]。目前，A的合成方法主要为：(1)氯代肟和醛亚胺在碱性条件下发生偶极环加成反应合成A。该方法合成步骤较为复杂，不利于工业化应用[4]；(2)酰腙在酸酐的作用下发生环化反应直接合成A。该方法具有原子经济性较高和操作简便等优点，是合成A最主要的方法[5-6]。

含异噁唑环的化合物因具有多种生物活性而倍受合成化学工作者青睐[7-8]。德国HMR公司研发的新型抗内风湿性关节炎药来氟米特(Leftunomide),已于1998年在美国上市。Leftunomied具有良好的免疫调节作用，对内风湿性关节炎有比较显著的疗效[9]。将异噁唑基引入某些活性分子(如Penicillins和Carbapenems等)，可显著提高其抗菌活性[10]。

在课题组前期研究成果[11]的基础上，本文以N- 羟基- 4- 甲氧基苯甲醛肟氯化物(1)为原料，经两步反应制得3- 对甲氧基苯基- 5- 甲基- 异噁唑- 4- 甲酰肼(3); 3依次经缩合和环合反应合成了一系列新型的2- 芳基3- 乙酰基- 5- (3- 对甲氧基苯基- 5- 甲基- 异噁唑- 4- 基)-Δ4- 1,3,4- 噁二唑啉衍生物(5a～5f, Scheme 1)，其结构经1H NMR,13C NMR, IR, MS(EI)和元素分析确证。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

FP52型显微熔点仪(温度计未校正)；Varlan Inova- 400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Bruker Eqinox55型红外光谱仪(KBr压片)；HP- 5988A型质谱仪(EI源, 70 eV)； Perkin- Elmer 2400CHN型元素分析仪。

2和3按文献[12-13]方法合成；其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1) 4a～4f的合成(以4a为例)

在反应瓶中加入3 1 mmol和无水乙醇15 mL，搅拌使其溶解；加入苯甲醛1 mmol，滴加冰乙酸2～3滴，滴毕，回流反应4 h。冷却至室温，析出大量固体，抽滤，滤饼用95%乙醇重结晶得白色固体4a，产率65%, m.p.181～182 ℃。

用类似的方法合成白色固体4b～4f。 4b产率84%, m.p.122～126 ℃; 4c产率59%, m.p.225～226 ℃; 4d产率67%, m.p.165～166 ℃; 4e产率64%, m.p.173～175 ℃; 4f产率73%, m.p.135～137 ℃。

(2) 5a～5f的合成通法

将4a～4f 1 mmol与乙酸酐5 mL混合，回流反应1 h。冷却至室温，浓缩，残余物倒入冰水中，剧烈搅拌至油状液体完全固化，抽滤，滤饼用95%乙醇(或丙酮/石油醚)重结晶得5a～5f。

5a: 无色晶体，产率55%, m.p.78～80 ℃;1H NMRδ: 7.93～7.01(m, 9H, ArH), 4.85(s, 1H, Oxa- H), 3.89(s, 3H, OCH3), 2.87(s, 3H, COCH3), 1.67(s, 3H, CH3);13C NMRδ: 168.6, 160.9, 159.8, 157.4, 154.5, 140.1, 128.6, 128.5, 126.7, 126.5, 121.6, 114.6, 105.5, 83.6, 55.3, 27.5, 16.5; IRν: 1 675(C=O), 1 564(C=N), 1 258(C=N—N), 1 015(C—O—C) cm-1; MS(EI)m/z: 377, 376, 335, 217, 71; Anal. calcd for C21H19N3O5: C 66.83, H 5.07, N 11.13; found C 66.85, H 5.06, N 11.13。

5b: 黄色晶体，产率47%, m.p.104～105 ℃;1H NMRδ: 7.95～7.15(m, 8H, ArH), 4.87(s, 1H, Oxa- H), 3.89(s, 3H, OCH3), 3.87(s, 3H, OCH3), 2.85(s, 3H, COCH3), 1.66(s, 3H, CH3);13C NMRδ: 168.6, 160.8, 159.9, 158.6, 157.1, 154.6, 132.5, 128.4, 127.6, 121.1, 114.9, 114.3, 105.6, 83.5, 55.3, 55.2, 27.4, 16.3; IRν: 1 685(C=O), 1 565(C=N), 1 268(C=N—N), 1 020(C—O—C) cm-1; MS(EI)m/z: 391, 390, 349, 217, 71; Anal. calcd for C22H21N3O5: C 64.86, H 5.20, N 10.31; found C 64.85, H 5.18, N 10.32。

5c: 褐色晶体，产率59%, m.p.118～119 ℃;1H NMRδ: 7.85～6.99(m, 8H, ArH), 4.86(s, 1H, Oxa- H), 3.88(s, 3H, OCH3), 2.86(s, 3H, COCH3), 2.77(s, 6H, CH3), 1.65(s, 3H, CH3);13C NMRδ: 168.5, 160.9, 159.8, 157.3, 154.4, 149.5, 130.2, 128.6, 127.5, 114.6, 112.3, 121.6, 105.4, 83.6, 55.2, 41.3, 26.5, 16.2; IRν: 1 677(C=O), 1 570(C=N), 1 272(C=N—N), 1 022(C—O—C) cm-1; MS(EI)m/z: 413, 411, 369, 367, 217, 71; Anal. calcd for C23H24N4O4: C 65.70, H 5.75, N 13.33; found C 65.69, H 5.76, N 13.35。

5d: 淡黄色晶体，产率75%, m.p.142～143 ℃;1H NMRδ: 7.94～7.59(m, 8H, ArH), 4.86 (s, 1H, Oxa- H), 3.88(s, 3H, OCH3), 2.87(s, 3H, COCH3), 1.64(s, 3H, CH3);13C NMRδ: 168.6, 161.1, 160.0, 157.5, 154.1, 149.1, 146.8, 128.6, 128.3, 125.3, 121.5, 114.2, 105.5, 83.6, 55.2, 26.6, 16.6; IRν: 1 685(C=O), 1 565(C=N), 1 345(NO2), 1 235(C=N—N), 1 020(C—O—C) cm-1; MS(EI)m/z: 407, 406, 365, 217, 71; Anal. calcd for C21H18N4O6: C 59.71, H 4.30, N 13.26; found C 59.69, H 4.28, N 13.24。

5e: 淡黄色晶体，产率67%, m.p.86～87 ℃;1H NMRδ: 7.95～7.55(m, 8H, ArH), 4.85 (s, 1H, Oxa- H), 3.89 (s, 3H, OCH3), 2.87(s, 3H, COCH3), 1.65(s, 3H, CH3);13C NMRδ: 168.5, 161.0, 160.2, 157.1, 154.5, 148.6, 139.2, 131.2, 128.6, 127.3, 126.5, 124.5, 121.7, 114.3, 105.3, 83.5, 55.3, 27.5, 16.2; IRν: 1 687(C=O), 1 570(C=N), 1 342(NO2), 1 230(C=N—N), 1 018(C—O—C) cm-1; MS(EI)m/z: 407, 406, 365, 217, 71; Anal. calcd for C21H18N4O6: C 59.71, H 4.30, N 13.26; found C 59.68, H 4.28, N 13.28。

5f: 黄色晶体，产率74%, m.p.194～196 ℃;1H NMRδ: 7.98～7.50(m, 8H, ArH), 4.87 (s, 1H, Oxa- H),3.89 (s, 3H, OCH3), 2.87(s, 3H, COCH3), 1.67 (s, 3H, CH3);13C NMRδ: 168.6, 160.7, 159.6, 157.2, 154.4, 147.5, 141.4, 133.4, 132.5, 128.5, 121.3, 121.0, 120.6, 114.3, 105.4, 83.7, 55.3, 27.5, 16.5; IRν: 1 679(C=O), 1 565(C=N), 1 350(NO2), 1 232(C=N—N), 1 022 (C—O—C) cm-1; MS(EI)m/z: 407, 406, 365, 217, 71; Anal. calcd for C21H18N4O6: C 59.71, H 4.30, N 13.26; found C 59.68, H 4.29, N 13.28。

2 结果与讨论

2. 1 合成

为了探索5的最佳合成条件，我们用TLC研究了反应温度和反应时间对5产率的影响。结果表明：反应温度<80 ℃,无目标产物生成；升温至回流(0.5 h)，逐渐生成目标产物；回流反应0.5～1 h，产率最高，原料基本反应完全。

由于取代基的差异，5a～5f的重结晶溶剂不同。在丙酮中，所有产物均能溶解，在石油醚和乙醇中溶解度较小。因此，使用混合溶剂进行重结晶。

此外，在合成5a～5f的过程中，我们发现苯环上连有吸电子取代基的酰腙4d～4f倒入冰水中后，瞬间就有黄色絮状沉淀生成，产率较高；苯环上连有给电子取代基的酰腙4b和4c固化时间较长(>7 d)，且需要用水反复洗涤，产率较低。

2.2 反应机理

我们推断4合成5的可能的反应机理为Scheme 2所示： 4首先发生异构化反应生成中间体(A); A在乙酸酐作用下离去质子形成中间体(B); B经分子内加成环化反应生成噁二唑啉氮负离子(C);酰基正离子与C结合生成终产物5。

2.3 表征

(1)1H NMR

由5a～5f的1H NMR分析可知，异噁唑环的甲基特征峰位于δ1.65附近。受羰基影响，与羰基相连的甲基的特征峰向低场移动，δ2.87附近的单峰为乙酰基的甲基吸收峰；噁二唑啉环上的质子受噁二唑环影响，特征峰位于δ4.86附近；芳环质子的特征峰位于δ6.99～7.98。

(2) IR

由5a～5f的IR分析可知，C=O的伸缩振动吸收峰位于1 675～1 687 cm-1， C=N的伸缩振动吸收峰位于1 565～1 570 cm-1, C=N—N的伸缩振动吸收峰位于1 230～1 272 cm-1， C—O—C的特征吸收峰位于1 015～1 022 cm-1。

(3) MS

由5a～5f的MS分析可知，分子离子峰均正常出现，但丰度较小，其主要原因为：分子的共振性被破坏后，稳定性降低，均出现失去一个质子产生的[M-H]碎片和失去CH2=C=O产生的[M-42]碎片，且丰度较高。此外，谱图中还出现了m/z143和m/z71等碎片。

Scheme 2

合成了一系列新型的2- 芳基3- 乙酰基- 5- (3- 对甲氧基苯基- 5- 甲基- 异噁唑- 4- 基)-Δ4- 1,3,4- 噁二唑啉衍生物(5a～5f)。该方法具有原料易得和操作简单等优点，对合成具有潜在生物活性的噁二唑啉类化合物的有一定借鉴价值。

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Synthesis of Novel 1,3,4- Oxadiazoline Derivatives Containing Isoxazole

SUN Ya- dong1a*， ABDUKADER·Ablimit1a， ZHANG Yong- hong1a, LIU Chen- jiang1a,1b*

(a. College of Chemical and Chemical Engineering; b. Physics and Chemistry Detecting Center,
1. Xinjiang University, Urumqi 830046, China)

3- (4- Methoxyphenyl)- 5- methyl- isoxazole- 4- formylhydrazine(3) was obtained by a two- step reaction fromN- hydroxy- 4- methoxybenzenecarboximidoyl chloride. A series of novel 2- aryl- 3- acetyl- 5- [3- (4- methoxyphenyl)- 5- methyl- isoxazole- 4- yl]-Δ4- 1,3,4- oxadiazolines were synthesized by the reaction of condensation and cyclization from 3. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR, IR, MS(EI) and elemental analysis.

isoxazole; 1,3,4- oxadiazoline; acylhyhydrazone; synthesis

2016- 12- 03;

2017- 04- 25

新疆维吾尔自治区自然科学基金资助项目(2015211C264)

孙亚栋(1979-)，男，汉族，新疆伊犁人，博士，讲师，主要从事有机合成的研究。 E- mail: syd19791016@163.com

刘晨江，教授， E- mail: pxylcj@126.com

O626.3

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005- 1511.2017.05.16301