高文强, 周喜阳
(吕梁学院 化学化工系,山西 吕梁 033000)
氘代苯胺类化合物的合成
高文强*, 周喜阳
(吕梁学院 化学化工系,山西 吕梁 033000)
报道了一种合成氘代苯胺类化合物的新方法。在SOCl2介导下,以碘代苯胺类化合物和重水为原料,经碘- 氘交换反应合成了一系列氘代苯胺类化合物,收率62%~95%,氘同位素丰度>97 atom%,其结构经1H NMR,13C NMR, IR和HR- MS(EI)表征。并初步探讨了反应机理。
SOCl2; 重水; 氘代苯胺; 合成; 反应机理
氘为氢在自然界中的一种稳定形态的非放射性同位素[1]。氘代试剂被广泛应用于反应机理的研究[2-4]。氘代化合物的合成也是有机合成的重要研究领域[5-11]。如CTP- 354, CTP- 449, SD- 254和SD- 809等多个氘代实体化合物已进入临床试验阶段。氘代聚合物是一类具有特殊功能的有机材料,在生物医学造影和基因检测等方面有重要应用。因此,氘代化合物的合成具有较大的实际意义。
氘代化合物的传统合成方法为:LiAlD4还原卤代烃[12];格式试剂与重水反应;D2SO4与氨基酸类化合物反应等[13]。这类合成方法均存在反应条件苛刻,收率偏低和氘代选择性较差等缺点。近年来,氘代化合物的合成有了进一步发展。Bank等[14]用苯胺盐酸盐在重水中回流,经D- H交换反应合成氘代化合物。Mutsumi等[15]以Bu3SnD为氘代试剂,合成了氘代嘧啶和氘代嘌呤。Lautens等[16]报道了在微波条件下,苯胺类化合物与重水在浓盐酸中于180 ℃反应合成氘代苯胺类化合物的方法。Chaudret等[17]通过Rh催化三苯基磷,以D2作氘代试剂,在邻位实现了选择性氘化。Shah等[18]以5- 氨基水杨酸为原料,在Pd/C和Pt/C共催化下,经H- D交换反应合成了多氘化合物。Peruncheralathan等[19]用Pd(AcO)2催化卤代芳烃和氘代甲醇合成了一系列氘代化合物。该类方法虽然提高了收率和选择性,但依然存在反应条件苛刻、反应时间较长和需要使用贵金属催化等缺点。
基于此,本文报道了一种合成氘代苯胺类化合物的新方法。在SOCl2介导下,以碘代苯胺类化合物(1a~1g)和重水为原料,经碘- 氘交换反应合成了一系列氘代苯胺类化合物(2a~2g, Scheme 1),收率62%~95%,氘同位素丰度>97 atom%,其结构经1H NMR,13C NMR, IR和HR- MS(EI)表征。并初步探讨了反应机理。
Scheme 1
1.1 仪器与试剂
ZF- 20C型紫外分析仪;Brucker DRX 400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TMS为内标); Perkin- Elmerft型红外光谱仪(KBr压片);XH- 800S- 10型微波合成仪。
二氯亚砜(99.5%),上海阿拉丁生化科技股份有限公司;重水(99.8%),百灵威科技有限公司);2- 碘- 4,6- 二甲基苯胺(1a), 4- 碘- 2,6- 二甲基苯胺(1b), 2,6- 二碘- 4甲基苯胺(1f),化学纯,湖北巨胜科技有限公司;1c[黄色油状液体,收率68%;1H NMRδ: 7.49~7.36(m, 6H), 6.90(s, 1H), 4.05(brs, 2H), 2.23(s, 3H);13C NMRδ: 141.52, 139.65, 138.57, 131.44, 129.24, 129.05, 128.97, 127.78, 127.66, 85.26, 19.95; IRν: 3 320, 2 930, 1 615, 1 592, 1 465, 1 440, 1 045, 862, 770, 750, 709, 565 cm-1; HR- MS(EI)m/z: Calcd for C13H12NI: 309.001 4, found 309.001 9]和1d[黄色油状液体,收率72%;1H NMRδ: 7.77(s, 1H), 6.90(s, 1H), 7.49~7.47(m, 2H), 7.40~7.36(m, 2H), 7.28~7.25(m, 2H), 4.11(brs, 2H), 2.28(s, 3H);13C NMRδ: 144.23, 139.90, 135.32, 133.05, 129.38, 128.74, 126.66, 126.47, 122.56, 85.03, 19.09; IRν: 3 380, 3 310, 1 621, 1 600, 1 444, 1 295, 880, 760, 700, 615 cm-1; HR- MS(EI)m/z: Calcd for C13H12NI: 309.001 4, found 309.001 7]按文献[20]方法合成;其余所用试剂均为分析纯。
1.2 2a~2g的合成通法
在反应瓶中依次加入1a~1g 10 mmol,重水20 mL和SOCl20.3 mL,回流反应24 h。冷却至室温,TLC检测反应完全[展开剂:A=V(乙酸乙酯):V(石油醚)=1 ∶10],用饱和碳酸氢钠溶液调至pH 7,用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取,合并有机层,用饱和食盐水(2×15 mL)洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=1 ∶20)纯化得2a~2g。
2a: 淡黄色油状液体,收率91%;1H NMRδ: 6.86(s, 1H), 6.83(s, 1H), 3.44(brs, 2H), 2.22(s, 3H), 2.13(s, 3H);13C NMRδ: 141.98, 131.15, 127.87, 127.27, 122.50, 114.93, 20.45, 17.33; IRν: 3 266, 2 920, 2 866, 1 687, 1 635, 1 510, 1 482, 1 300, 880 cm-1; HR- MS(EI)m/z: Calcd for C8H10DN[M+]122.095 4, found 122.095 5。
2b: 淡黄色油状液体,收率94%;1H NMRδ: 6.94(s, 2H), 3.57(brs, 2H), 2.81(s, 6H);13C NMRδ: 142.66, 128.23, 121,86, 117.92, 17.69; IRν: 3 260, 2 960, 2 850, 1 730, 1 620, 1 545, 1 260, 1 080, 1 025, 970, 803, 662 cm-1; HR- MS(EI)m/z: Calcd for C8H10DN[M+]122.095 4, found 122.095 6。
2c: 淡黄色油状液体,收率95%;1H NMRδ: 7.54~7.52(m, 2H), 7.40~7.36(m, 2H), 7.31~7.22(m, 3H), 3.63(brs, 2H), 2.22 (s, 3H);13C NMRδ: 144.07, 141.39, 131.70, 129.26, 128.66, 126.50, 126.20, 125.59, 122.59, 115.00, 17.55; IRν: 3 330, 3 322, 3 000, 2 941, 2 920, 2 830, 1 620, 1 480, 1 300, 1 267, 1 081, 1 030, 897, 770, 699 cm-1; HR- MS(EI)m/z: Calcd for C13H12DN[M+]184.111 1, found 184.111 5。
2d: 淡黄色油状液体,收率93%;1H NMRδ: 7.45~7.40(m, 4H), 7.34~7.30(m, 1H), 6.96~6.95(m, 2H), 3.55(brs, 2H), 2.27 (s, 3H);13C NMRδ: 140.94, 139.73, 131.00, 129.12, 128.95, 128.78, 127.88, 127.78, 127.11, 115.56, 20.45; IRν: 3 452, 3 350, 2 922, 1 623, 1 438, 1 265, 872, 779, 742, 698, 587 cm-1; HR- MS(EI)m/z: Calcd for C13H12DN[M+]184.111 1, found 184.111 7。
2e: 淡黄色油状液体,收率62%;1H NMRδ: 7.23(s, 1H), 6.90(s, 1H), 3.92(brs, 2H), 2.22(s, 3H);13C NMRδ: 141.52, 132.74, 129.09, 128.92, 115.54, 109.34, 20.09; IRν: 2 926, 2 848, 1 730, 1 507, 1 465, 1 269, 1 080 cm-1; HR- MS(EI)m/z: Calcd for C7H7DNBr[M+]185.990 3, found 185.990 4。
2f: 淡黄色油状液体,收率87%;1H NMRδ: 6.96(s, 2H), 3.51(brs, 2H), 2.24(s, 6H);13C NMRδ: 143.72, 129.66, 127.79, 115.01, 20.47; IRν: 3 290, 2 970, 2 930, 2 870, 1 734, 1 678, 1 600, 1 477, 1 274, 1 203, 1 090, 985, 905, 775, 502 cm-1; HR- MS(EI)m/z: Calcd for C7H7D2N[M+]109.086 1, found 109.086 6。
2g: 淡黄色油状液体,收率89%;1H NMRδ: 6.98(s, 2H), 3.33(brs, 1H), 3.14~3.09(m, 2H), 2.23(s, 3H), 1.24~1.21(m, 3H);13C NMRδ: 146.26, 146.20, 129.77, 129.66, 126.47, 113.09, 112.78, 38.90, 20.44, 15.01; IRν: 3 410, 2 968, 2 930, 2 878, 1 615, 1 490, 1 266, 772 cm-1, HR- MS(EI)m/z: Calcd for C9H12DN[M+]136.111 1, found 136.111 0。
2.1 2的合成条件优化
以2a的合成为例,优化了2的合成条件。
表1 2a的合成条件优化
首先,我们以1a 10 mmol为反应物,与氘代甲醇20 mL在二氯亚砜(0.3 mL)作用下回流反应12 h,收率20%。接着,我们尝试以重水20 mL为氘代试剂,收率提高至50%。然后延长反应时间至24 h(TLC检测),原料反应完全,收率91%。增大SOCl2用量至1 mL,收率变化不明显(89%)。我们尝试用浓盐酸(3 mL)代替二氯亚砜,反应无法进行。最后,我们尝试在微波条件下用封管进行反应,反应温度50 ℃,反应时间缩短至15 min,收率仅53%。
2.2 反应拓展
在优化的反应条件下,考察反应的拓展性,结果见Scheme 1。以1a或1b为反应物,苯环上的碘无论处于邻位还是对位,对收率影响不大。R1或R2以苯基取代时,收率变化也不明显。R1为溴代,碘与氘的交换反应容易发生,溴与氘的交换难以发生,且反应副产物中有少量双氘代化产物,收率降低。R1为碘代,产物为双氘化合物,收率较高。以1g为反应物,尽管增大了胺基的空间位阻,但对收率基本无影响。
2.3 反应机理推测
根据文献[14],该反应机理可能属于亲电取代反应(Scheme 2)。在SOCl2作用下,底物与重水反应生成DCl; DCl作为亲电试剂,与反应物形成络合物,最后以ICl形式离去,最终生成氘代产物。若不加入SOCl2, 反应在回流和微波条件下均不发生。说明SOCl2与重水反应生成的DCl,才能使I- D发生交换反应。
Scheme 2
报道了一种合成氘代苯胺类化合物的新方法,收率较高(62%~95%)。该合成路线具有成本较低,反应条件温和等优点。
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Synthesis of Deuterated Aniline Compounds
GAO Wen- qiang*, ZHOU Xi- yang
(Department of Chemistry and Chemical Engineering, Luliang University, Lvliang 033001, China)
A novel method for the synthesis of deuteration anilines was reported. The target compounds with yield of 62%~95% and deuterium enrichment of >97 atom%, were synthesized by I- D exchange reaction, using iodine substituted anilines and D2O as materials. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR, IR and HR- MS(EI). A possible mechanism for the reaction was proposed.
thionyl chloride; D2O; deuterated aniline; synthesis; reaction mechanism
2017- 02- 28;
2017- 04- 28
吕梁学院校内青年基金资助项目(ZRQN201602)
高文强(1985-),男,汉族,山西大同人,硕士,主要从事有机合成方法学的研究。E- mail: 554068214@163.com
O625.6
A
10.15952/j.cnki.cjsc.1005- 1511.2017.05.17038