D- 葡萄糖衍生的新型多官能团取代手性丁醛的合成

邓林凤， 周骁汉， 秦 勇， 张 丹

(四川大学 华西药学院，四川 成都 610041)

D- 葡萄糖衍生的新型多官能团取代手性丁醛的合成

邓林凤， 周骁汉， 秦 勇， 张 丹*

(四川大学 华西药学院，四川 成都 610041)

报道了一种基于D- 葡萄糖的多官能团取代手性丁醛的合成方法。以D- 葡萄糖为原料，经官能团化和两次高碘酸钠氧化切断策略，合成了一种D- 葡萄糖衍生的新型多官能团取代手性丁醛合成子，其结构经1H NMR,13C NMR和LC- MS(ESI)表征。

D- 葡萄糖; 多官能团; 手性丁醛; 手性合成子; 合成

糖是一种具有良好光学活性的手性化合物，但糖化合物作为手性原料却并未在工业生产、非糖天然产物和药物合成中大规模应用[1-2]。限制其应用的主要原因为[3]：(1)高度官能团化；(2)手性中心过多；(3)缺少C=C, C=O键等易于转化的官能团。

针对这些问题，本文报道了一种基于D- 葡萄糖的多官能团取代手性丁醛的合成方法。以D- 葡萄糖为原料，经官能团化和两次高碘酸钠氧化切断策略，合成了一种D- 葡萄糖衍生的新型多官能团取代手性丁醛合成子(8, Scheme 1)，其结构经1H NMR,13C NMR和LC- MS(ESI)表征。该手性合成子具有适宜的碳链长度(四碳)、多样的含氧基和易于衍生的官能团(醛基)，能用于选择性延长或修饰碳链两端和合成复杂天然产物，具有重要的研究价值。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Autopol Ⅵ型旋光仪；Varian INOVA- 400/54型高分辨核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Agilent 1260- 6420型液相色谱质谱联用仪。

Scheme 1

所用试剂均为分析纯，其中二氯甲烷使用前经氢化钙回流除水，THF使用前经钠/二苯甲酮回流干燥。

1.2 合成

(1) 二丙酮葡萄糖的合成[4]

在反应瓶中加入D- 葡萄糖10.0 g(0.055 mol)，碘2.8 g(0.011 mol)和丙酮400 mL，于40 ℃(浴温)反应4 h(TLC检测)。加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，减压蒸除丙酮，残余物用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取，合并有机层，用饱和氯化钠溶液(400 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼蒸除溶剂，残余物用石油醚(3×100 mL)洗涤得白色固体4.7 g，收率30%;1H NMRδ: 1.29(s, 3H), 1.34(s, 3H), 1.42(s, 3H), 1.47(s, 3H), 2.85(d,J=4.4 Hz, 1H), 3.97(dd,J=5.6 Hz, 9.2 Hz, 1H), 4.03(dd,J=2.8 Hz, 7.6 Hz, 1H), 4.14(dd,J=6.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 4.28～4.33(m, 2H), 4.50(d,J=3.6 Hz, 1H);13C NMRδ: 25.1, 26.1, 26.2, 26.7, 26.8, 67.5, 73.2, 74.9, 81.1, 85.0, 105.1, 109.5, 111.7; LC- MS(ESI)m/z: 283.1{[M+Na]+}。

(2) 苄基保护的二丙酮葡萄糖的合成[5-6]

氮气保护下，在反应瓶中加入二丙酮葡萄糖1.5 g(5.8 mmol)和THF 60 mL，搅拌使其溶解；冰浴冷却，缓慢加入NaH 0.46 g(11.5 mmol)，加毕，于0 ℃搅拌20 min；缓慢滴加BnBr 1.35 mL(11.5 mmol)，滴毕，于室温反应3 h(TLC检测)。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取，合并有机层，用饱和氯化钠溶液(50 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析[洗脱剂:A=V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=100/1]纯化得无色液体1.5 g，收率75%;1H NMRδ: 1.30(s, 3H), 1.37(s, 3H), 1.42(s, 3H), 1.49(s, 3H), 3.98～4.02(m, 2H), 4.09～4.16(m, 2H), 4.36(dd,J=5.6 Hz, 13.2 Hz, 1H), 4.58(d,J=3.6 Hz, 1H), 4.63(d,J=12.0 Hz, 1H), 4.68(d,J=12.0 Hz, 1H), 7.25～7.34(m, 5H);13C NMRδ: 25.4, 26.2, 26.7, 26.8, 67.3, 72.3, 81.2, 81.6, 82.6, 105.2, 108.9, 111.7, 127.6, 127.7, 128.3, 137.6; LC- MS(ESI)m/z: 373.1{[M+Na]+}。

(3) 1的合成[7]

在反应瓶中加入苄基保护的二丙酮葡萄糖1.5 g(4.3 mmol)和混合溶剂(AcOH/H2O=7/3,V/V)60 mL，搅拌下于室温反应过夜(TLC检测)。分批加入碳酸钠淬灭反应(无气泡产生)，加水30 mL，用乙酸乙酯(3×35 mL)萃取，合并有机层，用饱和氯化钠溶液(60 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂:A=4/1)纯化得无色液体1 1.15 g，收率85%;1H NMRδ: 1.31(s, 3H), 1.47(s, 3H), 3.68(dd,J=5.2 Hz, 11.2 Hz, 1H), 3.79(dd,J=3.2 Hz, 11.2 Hz, 1H), 3.99～4.03(m, 1H), 4.09～4.13(m, 2H), 4.56(d,J=11.6 Hz, 1H), 4.61(d,J=3.2 Hz, 1H), 4.71(d,J=11.6 Hz, 1H), 5.92(d,J=3.6 Hz, 1H), 7.26～7.45(m, 5H);13C NMRδ: 26.1, 26.6, 64.2, 69.1, 72.1, 79.8, 81.8, 82.0, 105.0, 111.7, 127.7, 128.1, 128.5, 128.6, 131.1; LC- MS(ESI)m/z: 333.1{[M+Na]+}。

(4) 2的合成

氩气保护下，在反应瓶中加入1 600 mg(1.94 mmol)和二氯甲烷25 mL，搅拌使其溶解；加入干燥吡啶0.95 mL(11.6 mmol)和苯甲酸酐1.75 g(7.75 mmol)，搅拌下于室温反应3 h(TLC检测)。加入等体积水，搅拌5 min，分液，水层用二氯甲烷(3×30 mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂:A=10/1)纯化得粗品M 800 mg (0.386 mmol)。 M用混合溶剂(三氟乙酸/水=2/1,V/V)9 mL溶解，于室温反应5 h(TLC检测)。缓慢加入碳酸钠淬灭反应(无气泡生成)，加入少量水，用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂:A=3/1)纯化得无色液体2 584 mg，收率63.2%;1H NMRδ: 2.16(s, 1H), 2.86(s, 1H), 3.60(d,J=11.2 Hz, 1H), 3.77(s, 1H), 4.03～4.08(m, 3H), 4.24(s, 2H), 4.30(s, 1H), 4.41～4.72(m, 12H), 4.96(dd,J=2.4 Hz, 12.8 Hz, 1H), 5.21(d,J=11.2 Hz, 1H), 5.58(s, 2H), 5.71～5.75(m, 2H), 5.78～5.82(m, 1H), 7.15～8.00(m, 30H, ArH);13C NMRδ: 64.0, 64.1, 69.7, 69.9, 72.2, 73.0, 74.9, 76.9, 77.1, 77.2, 79.1, 81.3, 82.7, 96.7, 103.8, 127.8, 127.9, 128.3, 128.4, 128.5, 129.9, 123.0, 133.1, 133.2, 135.9, 136.9, 165.2, 166.3; LC- MS(ESI)m/z: 496.2{[M+NH4]+}。

(5) 3的合成

将2 50 mg(0.105 mmol)溶于75%甲醇的水(2 mL)溶液中，加入高碘酸钠38 mg(0.18 mmol)，于室温反应4 h(TLC检测)。加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(3×3 mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂:A=5/1)纯化得无色液体3 38 mg，收率83%, [α]25D-67.89°;1H NMRδ: 2.94(d,J=5.2 Hz, 1H), 3.93(s, 1H), 3.34(dt,J=1.2 Hz, 9.2 Hz, 1H), 4.56(d,J=11.2 Hz, 1H), 4.72(d,J=11.6 Hz, 1H), 4.76(dd,J=4.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 4.84(dd,J=2.8 Hz, 12.4 Hz, 1H), 5.51～5.55(m, 1H), 7.15～8.00(m, 15H, ArH), 9.80(s, 1H);13C NMRδ: 62.8, 69.6, 71.0, 73.6, 77.2, 81.2, 100.9, 128.4, 128.5, 128.6, 128.7, 129.5, 129.7, 133.2, 133.4, 135.9, 165.2, 166.6, 202.9； LC- MS(ESI)m/z: 466.4{[M+NH4]+}。

(6) 4的合成

氮气保护下，将3 200 mg(3.58 mmol)溶于干燥甲苯(5 mL)中，依次加入甲醇3 mL，原甲酸三甲酯1.16 mL(10.74 mmol)和对甲苯磺酸62 mg(0.36 mmol)，油浴升温，回流反应3 h(TLC检测)。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，分液，水层用乙酸乙酯(3×6 mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂:A=4/1)得无色液体4 160 mg，收率85%,-48.15°;1H NMR δ: 2.84(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.49(s, 3H), 3.50(s, 3H), 3.55(d, J=6.0 Hz, 1H), 4.18～4.20(m, 1H), 4.51(d, J=4.0 Hz, 1H), 4.53(s, 1H), 4.67(dd, J=5.2 Hz, 12.4 Hz, 1H), 4.78(d, J=10.4 Hz, 1H), 4.88(dd, J=2.8 Hz, 12.8 Hz, 1H), 5.52(m, 1H), 7.22～8.02(m, 15H, ArH);13C NMR δ: 55.9, 56.6, 63.7, 68.9, 71.3, 74.6, 106.0, 127.9, 128.3, 128.4, 128.5, 129.6, 129.7, 132.9, 133.2, 137.6, 165.5, 166.4； LC- MS(ESI)m/z: 517.2{[M+Na]+}。

(7) 5的合成

氩气保护下，将4 400 mg(0.84 mmol)溶于THF(15 mL)中，搅拌下于0 ℃缓慢加入氢化钠65 mg(1.55 mmol)，加毕，反应10 min。缓慢滴加三氟甲磺酸甲酯275 mg(1.68 mmol)，滴毕，反应30 min(TLC检测)。向反应液中缓慢加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，分液，水层用乙酸乙酯(3×6 mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂:A=4/1)纯化得无色油状液体5 248 mg，收率90%,-28.71°;1H NMR δ: 3.44(s, 3H), 3.55(s, 3H), 3.57(s, 3H), 3.93(dd, J=2.0 Hz, 6.4 Hz, 1H), 4.50(d, J=10.8 Hz, 1H), 4.59(d, J=7.2 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=5.2 Hz, 12.0 Hz, 1H), 4.79(d, J=10.4 Hz, 1H), 4.93(dd, J=1.2 Hz, 12.0 Hz, 1H), 5.58(m, 1H), 7.17～8.08(m, 15H, ArH);13NMR δ: 54.2, 56.8, 60.8, 63.2, 72.0, 74.8, 78.7, 79.7, 105.7, 127.6, 128.2, 128.3, 128.4, 128.5, 129.5, 129.6, 129.7, 129.8, 133.0, 137.7, 165.3, 166.0; LC-MS (ESI)m/z: 526.2{[M+NH4]+}。

(8) 6的合成

将5 500 mg(0.98 mmol)溶于混合溶剂(三氟乙酸/二氯甲烷=1/5,V/V)20 mL中，搅拌下于室温反应4 h(TLC检测)。缓慢加入碳酸钠淬灭反应(无气泡产生)，加入少量水，分液，水层用二氯甲烷(3×10 mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物用甲醇(15 mL)溶解，搅拌下缓慢加入硼氢化钠74.4 mg(1.97 mmol)，加毕，于室温反应30 min(TLC检测)。减压蒸除大部分甲醇，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂:A=4/1)纯化得无色油状液体6 93 mg，两步收率76.5%,-2.875°;1H NMR δ: 3.61(s, 3H), 3.75～3.77(m, 1H), 3.85～3.92(m,3H), 4.65(m, 2H), 4.69(d, J=6.4 Hz, 1H), 4.88(dd, J=2.8 Hz, 12.8 Hz, 1H), 5.64～5.66(m, 1H), 7.23～8.04(m, 15H, ArH);13C NMRδ: 60.9, 61.6, 63.2, 72.3, 73.3, 78.7, 81.1, 127.9, 128.1, 128.4, 128.4, 129.6, 129.7, 129.8, 133.0, 133.2, 137.7, 165.7, 166.2; LC-MS(ESI)m/z: 482.2{[M+NH4]+}。

(9) 7的合成

氩气保护下，将6 100 mg(0.22 mmol)溶于干燥二氯甲烷(5 mL)中，依次加入三氯亚胺酸对甲氧基苄基酯(200 mg)和三氟甲磺酸钪5.4 mg(0.011 mmol)，搅拌下于0 ℃反应6 h(TLC检测)。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，分液，水层用二氯甲烷(3×4 mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂:A=7/1)纯化得无色油状液体7 108 mg，收率84%,-13.57°;1H NMRδ: 3.55(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.70～3.74(m, 2H), 3.80～3.87(m, 2H), 4.48(s, 2H), 4.52(d, J=11.2 Hz, 1H), 4.62(d, J=11.2 Hz, 1H), 4.65(d, J=6.0 Hz, 1H), 4.86(dd, J=2.4 Hz, 12.4 Hz, 1H), 5.62～5.65(m, 1H), 6.84～8.01(m, 19H, ArH);13C NMR δ: 55.2, 61.1, 63.5, 68.6, 71.9, 73.2, 73.4, 80.0, 113.8, 127.7, 128.3, 128.4, 129.4, 129.6, 129.7, 129.9, 130.0, 133.0, 133.1, 7.8, 159.3, 165.5, 166.2; LC-MS(ESI)m/z: 602.4{[M+NH4]+}。

(10) 8的合成

[4-6]方法，我们以D- 葡萄糖为原料，经3步反应(总收率19.1%)制得苄基和丙酮叉保护的1; 1中的邻二羟基在碱(吡啶)作用下与苯甲酸酐反应，实现双羟基的苯甲酰基保护，随后在三氟醋酸的水溶液中脱除保护基制得2，两步收率63.2%。在高碘酸钠作用下，2发生氧化断裂，切断一个碳原子后得到五碳片段手性醛3(收率83%)；保护3中的醛后，我们对4的羟基进行甲基化，引入了甲氧基官能团。首先，我们研究了用碘甲烷作甲基化试剂的反应条件。结果表明，在Ag2O/MeI作用下，无新点生成；在n- Bu2SnO/MeI/n- Bu4NBr作用下，仅生成微量甲基化产物；在四氟硼酸三甲基氧鎓/1,8- 双二甲氨基萘作用下加入碘甲烷，反应复杂。其次，我们考察了碱(氢化钠、叔丁醇钾和双六甲基硅氨基锂)对反应的影响。结果表明，仅氢化钠作碱，能合成相对单一的甲基化产物。最后，我们研究了溶剂对反应的影响。结果表明，以DMF或乙醚作溶剂时，反应速度较慢；以THF作溶剂，反应仅需约2 h即可完成，收率58%。为进一步提高5的收率，我们将碘甲烷用三氟甲磺酸甲酯进行替换，收率提高至90%。

在成功合成5后，依次经三氟醋酸脱保护和硼氢化钠还原两步反应制得中间体6，总收率76.5%。为增强保护效果和便于脱除保护基，我们选择对6中的伯羟基保护。我们使用经典的反应条件(氢化钠作碱，在THF中与对甲氧基苄氯反应)进行反应，发现该反应虽以较高收率得到单一产物，但产物为分子内苯甲酰基迁移的副产物。随后，我们尝试了在二丁基氧化锡或四丁基碘化铵作用下与对甲氧基苄氯在甲苯中回流反应的方法。该条件下反应进行非常缓慢，反应24 h，底物仅反应约50%，且产物为苯甲酰基脱除的副产物。最后，我们发现以路易斯酸三氟甲磺酸钪为催化剂，二氯甲烷为溶剂，在三氯亚胺酸对甲氧基苄基酯作用下，7收率较高(84%); 7在碳酸钾作用下脱除苯甲酰基保护后，经第二次高碘酸钠氧化切除，成功合成了多官能团保护的手性丁醛合成子8。

参考文献

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Synthesis of A Novel D- glucose Derived Poly- functionalized Chiral Butyroaldehyde

DENG Lin- feng, ZHOU Xiao- han, QIN Yong, ZHANG Dan*

(West China School of Pharmacy, Sichuan University, Chengdu 610041, China)

A method for the synthesis of poly- functionalized chiral butyroaldehyde building block derived from D- glucose was reported. Starting from D- glucose, by functional group manipulation and double NaIO4oxidative cleavage strategies, the poly- functionalized chiral butyroaldehyde building block was synthesized. The structure was characterized by1H NMR,13C NMR and LC- MS(ESI).

D- glucose; poly- function; chiral butyroaldehyde; chiral building block; synthesis

2016- 10- 26;

2017- 03- 20

四川大学优秀青年基金资助项目(2016SCU04A10)

邓林凤(1991-)，女，土家族，湖北宜昌人，硕士研究生，主要从事天然产物合成的研究。

张丹，副教授， E- mail: danzhang@scu.edu.cn

O625.3; O626

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005- 1511.2017.05.16272