喜炎平注射液治疗小儿轮状病毒性肠炎的临床疗效Meta分析及治疗策略

徐阳　葛永潮　　谢俊大　钟萌++续畅

[摘要] 目的 采用Meta分析系统评价喜炎平注射液治疗小儿轮状病毒性肠炎的临床疗效及治疗策略。 方法 检索中国知网、万方数据库、维普数据库及PubMed数据库，收集喜炎平注射液治疗小儿轮状病毒性肠炎的随机对照试验，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。 结果 共纳入文献30篇，患儿累计5320例。Meta分析结果显示，喜炎平注射液可显著缩短轮状病毒性肠炎患儿的止泻时间、退热时间及脱水纠正时间，从而显著提高喜炎平对轮状病毒性肠炎患儿的总有效率。 结论 现有的临床证据表明喜炎平注射液治疗小儿轮状病毒性肠炎疗效确切。

[关键词] 喜炎平；利巴韦林；小儿；轮状病毒；肠炎；Meta分析

[中图分类号] R723.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）09-0014-06

The Meta-analysis and treatment strategies of the clinical efficacy for Xiyanping injection in the treatment of children rotavirus enteritis

XU Yang1 GE Yongchao1 XIE Junda2 ZHONG Meng2 XU Chang2

1.Department of Pharmacy， Beijing Gulou Traditional Chinese Medicine Hospital， Beijing 100009， China； 2.Department of TCM Pharmacy， Beijing Friendship Hospital Affiliated to Capital Medical University， Beijing 100050， China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy and treatment strategy of Xiyanping injection in the treatment of pediatric rotavirus enteritis by Meta-analysis system. Methods China national knowledge internet， Wanfang Database， VIP Database and PubMed Database were retrieved. Randomized controlled trials of Xiyanping injection in the treatment of pediatric rotavirus enteritis were collected， and Meta-analysis of the data was performed by RevMan 5.3 software. Results A total of 30 articles were included， and 5320 cases were accumulated. Meta analysis showed that Xiyanping injection could significantly shorten the antidiarrheal time， fever time and dehydration correction time in children with rotavirus enteritis， thus significantly improving the total effectiveness rate of children with rotavirus enteritis. Conclusion The existing clinical evidence shows that Xiyanping injection has exact effect on children with rotavirus enteritis.

[Key words] Xiyanping； Ribavirin； Pediatric； Rotavirus； Enteritis； Meta-analysis

輪状病毒（Rotavirus，RV）是引起婴幼儿肠道疾病的常见病因之一，属呼肠孤病毒科，主要通过消化道传播。该病毒最初由Bishop于1973年从澳大利亚肠炎儿童肠活检上皮细胞内发现，因形如轮状，故命名为“轮状病毒”。病毒颗粒含双链RNA，通过电泳法可分为7组分型，即A～G组。A组轮状病毒最常见，是婴幼儿肠炎最主要的病原体[1]，该病毒感染率高，患儿年龄分布较广，全球均有相关病例报道，其中以婴幼儿发病最为常见。该病可累及肠道内外多个脏器，除消化道症状外，还会出现持续高热甚至热性惊厥，严重者可危及生命。全球平均每年约有1.4亿人因感染轮状病毒而诱发肠炎，且每年约80余万患儿罹亡[2]，目前治疗小儿轮状病毒性肠炎尚无理想药物，临床上应用利巴韦林进行广谱抗病毒治疗，由于该药对病毒腺苷激酶依赖性强，特异性较差，且轮状病毒已对其产生了耐药性，故临床效果不佳。因此探索治疗小儿轮状病毒性肠炎的特异性药物及治疗方案是目前迫在眉睫的任务。

现收集数据库中喜炎平注射液治疗小儿轮状病毒性肠炎方面的所有文献，对符合纳入标准的文献进行Meta分析，以期能通过数字化标准来评价喜炎平注射液治疗小儿轮状病毒性肠炎的有效性及安全性，现报道如下。

1资料与方法

1.1 文献检索

检索中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台（WANFANG DATA）、维普网（VIP），以“喜炎平”、“小儿”、“轮状病毒”、“肠炎”为检索词。检索美国PubMed数据库，以“Xiyanping”、“children”、“rotavirus”、“enteritis”为检索词，检索起止时间为建库至2017年1月。

1.2 文献纳入标准

1.2.1 研究设计 国内外公开发表关于喜炎平注射液治疗小儿轮状病毒性肠炎随机对照试验（randomized controlled trial），不限文种。

1.2.2 所研究患儿的临床特征 诊断为小儿轮状病毒性肠炎的患儿，即所有患儿留取大便并经检测为轮状病毒抗原阳性，且临床症状符合轮状病毒性肠炎诊断标准的患儿。年龄<5岁，不限种族、性别及地域。

1.2.3 干预措施 患儿在治疗过程中，观察组均为喜炎平注射液进行治疗，对照组均为利巴韦林（病毒唑）进行常规抗病毒治疗。

1.2.4 评价指标 评价治疗包括总有效例数（总有效例数=总例数-无效例数）、退热时间、止泻时间、脱水纠正时间及不良反应发生率。

1.2.5 排除标准 ①无法获取全文的文献；②数据重复报道的文献；③联合应用其他干预措施的文献；④综述、病例报告、文摘、经验总结类文献；⑤未公开发表的研究；⑥样本量小于10的研究；⑦细胞或动物等基础医学研究；⑧观察类研究等。

1.3 统计学方法

按照Meta分析数据处理要求，采用RevMan 5.3软件对符合纳入标准的文献进行统计分析。依据“随机对照试验Meta分析规范报告”的要求[3]，对于二分类变量，全部转换为相对危险度（relative risk，RR）及95%置信区间（95%CI）表示。对于连续性变量统一使用均数±标准差（x±s）及95%CI表示。用Chi2检验各纳入文献间的异质性，若各研究间I2≤50%，P≥0.1，则说明是同质的，选用固定效应模型分析；若各研究间I2>50%，P<0.1，则说明是异质的，选用随机效应模型合并分析。用森林图（Forest plot）分析最终结果，用倒漏斗图（Funnel plot）评价发表偏倚情况。

2 结果

2.1 文献检索结果

如图1所示，按照检索策略检出306篇文献。阅读文题和摘要后，剔除重复文献、综述、观察类研究、文摘、病例报告、细胞或动物等研究文献258篇，下载全文文献48篇。其中18篇由于非RCT研究、实验对照组非利巴韦林（病毒唑）、实验数据不完整、用药剂量与其他文献差异显著、结局指标与本文不符等原因剔除，最终纳入30篇随机对照研究，全部为中文文献，共计5320例。文献的基本情况如表1所示。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 总有效例数的Meta分析结果 采用样本量及总有效例数作为分析数据，进行二分类变量比对分析，如图2所示，Chi2檢验显示各纳入文献间存在统计学异质性（I2=85%，P<0.00001），选用随机效应模型合并分析。Meta分析结果显示，应用喜炎平注射液治疗小儿轮状病毒性肠炎患儿的总有效例数显著高于采用利巴韦林治疗的总有效例数[RR=1.23，95%CI（1.16， 1.29），P<0.00001]。

2.2.2 止泻时间Meta分析结果 采用样本量与止泻时间作为分析数据，进行连续变量比对分析，如图3所示，Chi2检验显示各纳入文献间存在统计学异质性（I2=96%，P<0.00001），选用随机效应模型合并分析。Meta分析结果显示，应用喜炎平注射液治疗小儿轮状病毒性肠炎患儿的止泻时间显著短于采用利巴韦林进行治疗的小儿轮状病毒性肠炎患儿[WMD=-1.60， 95%CI（-2.08，-1.13），P<0.00001]。

2.2.3 退热时间Meta分析结果 采用样本量与退热时间作为分析数据，进行连续变量比对分析，如图4所示，Chi2检验显示各纳入文献间存在统计学异质性（I2=85%，P<0.00001），选用随机效应模型合并分析。Meta分析结果显示，应用喜炎平注射液治疗小儿轮状病毒性肠炎患儿的退热时间显著短于采用利巴韦林进行治疗的小儿轮状病毒性肠炎患儿[WMD=-1.28，95%CI（-1.46，-1.10），P<0.00001]。

2.2.4 脱水纠正时间Meta分析结果 采用样本量与脱水纠正时间作为分析数据，进行连续变量比对分析，如图5所示，Chi2检验显示各纳入文献间存在统计学异质性（I2=57%，P=0.07），选用随机效应模型合并分析。Meta分析结果显示，应用喜炎平注射液治疗小儿轮状病毒性肠炎患儿的脱水纠正时间显著短于采用利巴韦林进行治疗的小儿轮状病毒性肠炎患儿[WMD= -1.54，95%CI（-1.72，-1.37），P<0.00001]。

2.2.5 不良反应发生率Meta分析结果 在30篇文献中，喜炎平仅出现6例不良反应，主要不良反应为皮疹、风团等[7，21，32]，利巴韦林出现13例不良反应。采用样本量与不良反应发生例数作为分析数据，进行二分类变量比对分析。如图6所示，Chi2检验显示各纳入文献间不存在统计学异质性（I2=0%，P=0.49），选用固定效应模型合并分析。Meta分析结果显示，应用喜炎平注射液治疗小儿轮状病毒性肠炎患儿的不良反应发生率与采用利巴韦林进行治疗小儿轮状病毒性肠炎患儿无显著性差异[WMD=0.42，95%CI（0.17，1.09），P=0.07>0.05]。

2.2.6 发表偏倚分析 如图7A、7B、7C、7D所示，总有效例数、止泻时间、退热时间、脱水纠正时间的倒漏斗图中，各纳入文献以圆点表示。各点在中轴线两侧，分布不均匀，说明在总有效例数、止泻时间、退热时间、脱水纠正时间方面，各纳入文献存在发表偏倚。由图7E可见，不良反应发生率的倒漏斗图中，各纳入文献以圆点表示。各点在2条95%CI边线以内，且对称分布，这说明各纳入文献不存在显著的发表偏倚。

3讨论

3.1 Meta分析对治疗小儿轮状病毒性腹泻研究的重要意义

Meta分析是一种科学的统计方法，其主要目的是对多个具有相同研究目的、研究方法、研究对象且又互相独立的各个研究进行系统的评价，现已广泛应用于社会、自然科学等多个研究领域[35]，目前对于结局指标是二分类变量或连续性变量的数据资料已有比较完善的统计分析方法。现如今，小儿轮状病毒肠炎的发病率较高，虽然临床尚无理想治疗药物，但治疗药物及方案繁多，Meta分析有利于对治疗药物及方案的有效性及安全性做出科学、正确、准确的评价。

3.2分析异质性产生原因以及采取的统计方法

本研究对总有效例数、止泻时间、退热时间及脱水纠正时间的Chi2检验和漏斗图结果显示，各研究间存在统计学异质性。导致异质性的原因可能是研究对象、实验设计、干预措施、统计方法上的差异。分析各纳入文献，推测可能的原因有：①各研究在退熱、补液、调节菌群等常规治疗的基础上进行，所用药物可能存在差异；②各研究患儿男女比例及年龄不同；③各研究选用利巴韦林（病毒唑）的厂家、剂量有一定的差异；④各研究的治疗时间可能有差异。本研究在存在异质性时，采用了随机效应模型合并分析。

3.3喜炎平注射液治疗小轮状病毒性腹泻的临床疗效

随着医学的不断发展及进步，临床上对喜炎平注射液的研究及认识不断深入，有研究表明，喜炎平注射液的主要成分是穿心莲内酯总脂磺化物，该化合物能够有效地穿透病毒细胞，抑制病毒RNA/DNA的合成，使病毒无法复制，从而起杀灭病毒的作用[35]。该药临床主要用于治疗支气管炎、扁桃体炎及细菌性痢疾等[36]，相关研究显示，该药物具有抗菌、抗病毒的双重功效，还同时具有镇静、解热、抑炎等作用，可有效改善轮状病毒性肠炎患儿的临床症状。

喜炎平注射液为一种中药注射剂，国外尚无相关文献报道，因此所有纳入文献均为中文文献。本文采用Meta分析对30篇文献进行分析，结果表明喜炎平注射液治疗小儿轮状病毒性肠炎的总有效率明显优于利巴韦林，该药可显著缩短止泻时间、退热时间及脱水纠正时间，不良反应较少。

纵观所纳入文献，各研究者在退热、补液、调节菌群等常规治疗的基础上，静滴2.5～10 mg/kg喜炎平注射液，治疗时间为3～7 d，治疗小儿轮状病毒性肠炎的疗效显著，有望成为治疗该病的一种崭新策略。

诚然，本文仅肯定了喜炎平注射液治疗小儿轮状病毒肠炎的疗效，但对其作用机制的研究尚未进行。今后，本课题组将着重研究喜炎平注射液治疗小儿轮状病毒肠炎的分子机制及化学基础，为治疗该病提供新的思路与方法。

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（收稿日期：2017-02-06）