不同抗血小板方案在冠心病患者中应用对心血管事件的预防作用分析

颜世辉

[摘要] 目的 探討不同方案抗血小板治疗冠心病对患者心血管事件（main cardiovascular event，MACE）的预防作用，为今后冠心病心血管事件减少提供参考。 方法 将240例符合本研究各项条件的冠心病行抗血小板治疗的患者按双盲法分为三组。联合组使用氯吡格雷联合阿司匹林治疗，氯吡格雷组仅使用氯吡格雷治疗，阿司匹林组仅使用阿司匹林治疗。对比三组治疗前后凝血指标及血小板聚集率；对比三组治疗6个月、12个月时患者发生MACE情况；对比三组质子泵抑制剂使用率、用药不良反应。 结果 治疗后联合组活化部分凝血酶时间较另两组短，血小板聚集率较另两组低（P均<0.05）；治疗6个月时、12个月时联合组MACR总发生率均较另两组低（P均<0.05）；联合组使用质子泵抑制率最高（22.50%），用药不良反应率与其他两组比较无显著差异（P>0.05）。 结论 ①氯吡格雷联合阿司匹林能显著改善患者活化部分凝血酶时间和血小板聚集率；②短期及远期治疗中，联合用药引起的心血管事件较少，与单独用药比较有显著差异；③联合用药增加了患者质子泵抑制剂使用率，不会增加用药不良反应。总体而言联合用药疗效更好，能减少心血管事件，用药安全，故具有较高应用价值。

[关键词] 阿司匹林；氯吡格雷；联合用药；抗血小板；冠心病；心血管事件

[中图分类号] R541.4 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）08-0106-04

[Abstract] Objective To explore the preventive effect of different regimens in the treatment of coronary heart disease （CHD） on cardiovascular events （MACE） in patients with coronary heart disease （CHD）， and to provide a reference for the reduction of cardiovascular events in the future. Methods 240 patients with coronary heart disease who complied with the conditions of this study and underwent antiplatelet therapy were divided into three groups according to the double-blind method. The combination group was given clopidogrel combined with aspirin.The clopidogrel group was only treated with clopidogrel and the aspirin group was treated with clopidogrel alone. The coagulation index and platelet aggregation rate of three groups before and after treatment was compared. The occurrence of MACE in patients of three groups after the treatment for 6 months and 12 months was compared. And proton pump inhibitor use rate and adverse drug reaction of the three groups were compared. Results The activated partial thromboplastin time in the combination group was shorter than that in the other two groups after treatment. And the platelet aggregation rate in the combination group was lower than that of the other two groups（P<0.05）. The total incidences of MACR in the combination group were higher than that in the other two groups when treatment for 6 months and 12 months（P<0.05）. The proton pump inhibitor use rate of the combination group was the highest（22.50%），compared with the other two groups，there was no significant difference in adverse drug reaction rate of the combination group（P>0.05）. Conclusions ①Clopidogrel combined with aspirin can significantly improve the activated partial thromboplastin time and platelet aggregation rate in patients.②In short-term and long-term treatment， cardiovascular events caused by combination medication are fewer，which are significantly different from those caused by the single medication. ③Combination therapy increases the proton pump inhibitor use rate， and will not increase the adverse drug reactions. Overall， combination therapy has a better effect and can reduce cardiovascular events ，and the drug is safety. Thus the combination therapy has a high application value.

[Key words] Aspirin；Clopidogrel；Combination therapy；Antiplatelet；Coronary heart disease；Cardiovascular events

冠心病是临床常见心血管病，主要发生在老年群体中，是以冠状动脉狭窄或粥样硬化为主要因素引起的心肌血流减少，心肌缺氧进展而来的疾病。冠状动脉狭窄后斑块破裂，增加血黏度升高几率，提高血小板聚集率，进一步减少冠状动脉血液流量，可引起心绞痛、急性心肌梗死等[1]。临床治疗主要目标是降低血小板聚集率，缓解冠脉狭窄、阻塞情况、改善预后。临床研究发现抗血小板治疗能使主要心血管事件发生率降低23%左右，使支架植入术或血管旁路移植术后血管闭塞和再狭窄率降低45%左右，是目前临床常用的有效治疗方式[2]。

氯吡格雷是一种二代噻吩并吡啶药物，在血小板表面能不可逆转并有选择性的将腺苷二磷酸（ADP）受体阻断，发挥抗血小板聚集作用。阿司匹林是急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者和行经皮冠状动脉介入术（coronary intervention，PCI）患者临床常用抗血小板药。目前关于氯吡格雷联合阿司匹林治疗冠心病患者的临床研究逐渐增多，发现联合用药能提高疗效，而联合用药是否能显著降低冠心病患者心血管事件发生率还需进一步研究进行证明。本研究将三种抗血小板方案用于冠心病患者中，分析对患者心血管事件（main cardiovascular event，MACE）的影响，现报道如下。

1资料与方法

1.1 一般资料

2014年1月～2015年12月，纳入符合标准的冠心病患者240例，按双盲法分为三组。联合组 80 例，男46例，女34例；年龄60～78岁，平均（65.20±2.53）岁；按MACE危险因素分：吸烟史23例，合并高血压10例，合并高脂血症12例，合并糖尿病7例。氯吡格雷组 80 例，男44例，女36例；年龄61～81岁，平均（67.21±1.41）岁；按MACE危险因素分：吸烟史22例，合并高血压13例，合并高脂血症9例，合并糖尿病10例。阿司匹林组 80 例，男47例，女33例；年龄61～79岁，平均（64.73±2.82）岁；按MACE危险因素分：吸烟史21例，合并高血压11例，合并高脂血症9例，合并糖尿病6例。三组患者上述资料比较，差异有统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准[3]：①确诊为冠心病且接受PCI手术治疗；②患者签署知情同意书；③年龄≥60岁；④完成随访且临床治疗齐全。排除标准[4-5]：①对阿司匹林、氯吡格雷过敏，过敏体质；②恶性肿瘤；③预期生存时间不超过12个月；④对抗血小板治疗方案有禁忌证；⑤参与本次研究前1周内有服用抗血小板药物史；⑥严重肝、肾、脑、肺等重要脏器严重功能障碍，凝血功能异常；⑦精神病史或意识障碍导致无法配合研究。诊断标准参考国际心脏病学会和協会及世界卫生组织（WHO）推出的《缺血性心脏病的命名及诊断标准》，经心电图、症状观察、冠状动脉造影等确诊[6]。

1.3治疗方法

三组患者入院后均行冠心病二级预防治疗，根据患者具体病情选择用药，包括他汀类药物、硝酸酯类药物、血管紧张素转化酶抑制剂、钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂等。阿司匹林组仅加用阿司匹林（国药准字：H51021667；生产单位：四川金药师制药有限公司；规格：0.3 g）：每日口服1次，每日100 mg。氯吡格雷组仅服用硫酸氢氯吡格雷（国药准字：H210123115；生产单位：河南新帅克制药股份有限公司；规格：2.5 mg）：每日口服1次，每次75 mg。联合组[7]：每日口服1次氯吡格雷（75 mg）和阿司匹林（100 mg）。以上患者均治疗1年。

1.4观察指标

治疗12个月，以治疗前、治疗后（12个月）为观察点，比较三组患者血小板聚集率和凝血指标，包括凝血酶原活度（PTA）、血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶时间（APTT）；以治疗前、治疗6个月和12个月为观察时间点记录患者心血管事件发生情况，比较三组心血管事件发生率；比较三组12个月期间质子泵抑制剂使用率和用药不良反应发生率。

1.5统计学方法

数据经统计学软件 SPSS 18.0 分析，计量资料用（x±s）表示，采用t检验，计数资料用（%）表示，经χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1治疗前后三组凝血指标及血小板聚集率比较

治疗前三组血酶原时间、活化部分凝血酶时间、凝血酶原活动和血小板聚集率均无显著差异（P均>0.05）；治疗后联合组活化部分凝血酶时间较其他两组短，血小板聚集率较其他两组低（P均<0.05）。见表1。

2.2治疗6个月三组MACE发生率比较

6个月后联合组MACE总发生率为三组最低（P<0.05），无死亡事件。见表2。

2.3治疗12个月三组MACE发生率比较

联合组MACE发生率最低，其中心绞痛发生率低于另两组（P均<0.05），三组各有1例患者死亡。见表3。

2.4三组质子泵抑制剂使用率及用药不良反应比较

联合组质子泵抑制剂使用率高于另两组（P<0.05）；三组用药不良反应发生率无显著差异（P>0.05）。见表4。

3讨论

血小板活化参与冠状动脉粥样硬化全过程，促进斑块形成、进展和破裂；当斑块破裂后血小板激活、聚集、黏附是导致动脉内血栓形成的重要因素[8]。降低甚至阻断血小板聚集能稳定斑块，降低狭窄的动脉内发生血栓的风险，从而有效阻止或减少心血管事件发生[9]。因此抗血小板治疗是预防冠心病心血管事件的重要方法。本研究采用三种不同抗血小板方案预防冠心病心血管事件，其中联合组疗效最佳，现将研究结果分析如下。

3.1单用阿司匹林或氯吡格雷效果分析

阿司匹林是常用抗血小板聚集药物，能使血小板环氧化酶不可逆转的被阻断，并阻断花生四烯酸向血栓素A2转化，对血小板中共血栓素A2形成有效抑制，从而降低血小板聚集率，阻止血栓形成[10-11]。本研究中阿司匹林组治疗后血小板聚集率降至（42.43±12.10）%，与治疗前比较差异显著。临床以75～100 mg/d为常规剂量，无严重禁忌证的冠心病患者能长期使用；但由于阿司匹林有较重的胃肠道刺激反应，因此有消化溃疡的患者不宜使用，凝血机制障碍患者禁用[12]。氯吡格雷是二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂，对血小板ADP受体与ADP结合以及ADP介导的糖蛋白Ⅲa、Ⅱb复合物活化有良好抑制作用，因此具有抗血小板作用[13]；氯吡格雷通过阻断ADP所致血小板活化扩增效应途径发挥抗血小板作用[14]。王青山[15]、李娇娇[16]研究发现单用氯吡格雷治疗冠心病抗血小板聚集效果优于单用阿司匹林。本研究中氯吡格雷组治疗后血小板聚集率為（31.52±11.76）%，低于阿司匹林组。临床应用时氯吡格雷主要治疗血小板聚集引起的心脑疾病和其他动脉循环障碍性疾病，在冠脉介入术后口服氯吡格雷时间一般为6个月至1年，能改善预后；在药物洗脱支架患者中应用，应控制在9个月以上。此外，本研究中氯吡格雷组1年MACE发生率较6个月时升高，考虑部分患者有氯吡格雷低反应，建议今后单用氯吡格雷时应考虑这一现象出现并通过换药或增加氯吡格雷剂量提高疗效。

3.2联合用药效果分析

本研究发现联合组治疗后活化部分凝血酶时间较另两组短，血小板聚集率较另两组低。提示联合用药增强了抗血小板聚集作用，改善血凝指标。联合组治疗6个月及12个月时MACE发生率均为三组最低，尤其是心绞痛发生率较其他两组低（P均<0.05）。提示联合用药抗血小板效果更好，能减少近期及远期患者心血管事件。阿司匹林与氯吡格雷均是抗血小板用药，但具体机制不同，阿司匹林对血栓素A2介导的途径其作用，能促使环氧酶COX丝氨酸位点乙酰化，消除其活性，进一步抑制血小板生成血栓素A2的途径，而血栓素A2作为血管收缩剂能刺激血小板，使其聚集。氯吡格雷对血小板ADP受体有不可逆转的作用，能抑制ADP介导血小板聚集以及胶原、凝血酶引起的血小板活化途径。二药联合具有互补、协同作用，提高了抑制血小板聚集效果。闫洁等[17]研究发现PCT术后18个月连续使用阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板，能防止支架阻塞，能降低心源性死亡、缺血事件。莫晨等[18]发现A组（氯吡格雷联合阿司匹林）治疗1个月、6个月时MACE发生率分别为9.5%、14.3%，较B组（氯吡格雷）和C组（阿司匹林）低（P均<0.05）。以上研究与本次研究均提示联合用药能有效预防MACE发生，改善冠心病预后。目前一些研究者认为联合阿司匹林与氯吡格雷虽然提高冠心病预防心血管事件效果，但增加了质子泵抑制剂使用率和消化道出血等事件。本研究中联合组质子泵抑制剂使用率最高（P<0.05），与上述研究一致；但三组不良反应（包括出血事件）无显著差异（P>0.05），提示联合用药并不一定增加出血风险，其具体原因有待进一步分析。

综上所述，氯吡格雷联合阿司匹林能显著提高冠心病治疗中抗血小板效果和预防心血管事件效果，会增加质子泵抑制剂使用，但不增加不良反应，能进行推广。

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