探讨应用左旋肉碱对早产儿生长发育的影响

李少澍+梁世山+赖素贤

[摘要] 目的 探讨应用左旋肉碱对早产儿生长发育的影响。 方法 选取我科收治的早产儿127例，随机分为两组，实验组66例，对照组61例。实验组补充左旋肉碱100 mg/（kg·d），对照组不予补充。观察两组早产儿的进食奶量增长情况及体重增长情况。 结果 实验组体重增长高于对照组，两组体重增长差异具有统计学意义（P<0.05）。结论 补充外源性肉碱后可有效提高体内肉碱水平，有利于早产儿的进食及内环境的稳定。

[关键词] 早产儿；左旋肉碱；体重增长；不良反应；内环境

[中图分类号] R722.6 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）08-0058-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of L-carnitine on the growth and development of premature infants. Methods 127 preterm infants from the department of neonatology in our hospital were selected and randomly divided into two groups， with 66 infants in the study group， and 61 infants in the control group. The study group was supplemented with L-carnitine 100 mg/（kg·d）， and the control group was not supplemented. The increase of the volume of milk eaten by the infants and weight gain were observed in the two groups of children. Results The weight gain in the study group was higher than that in the control group. The difference of weight gain between the two groups was statistically significant（P<0.05）. Conclusion The supplementation of exogenous carnitine can effectively improve the level of carnitine in the body， which is beneficial to the feeding of the premature infants and the stability of the internal environment.

[Key words] Premature infants； L-carnitine； Weight gain； Adverse reactions； Internal environment

早產儿的存活由多种因素共同影响，其中早喂养的建立是早产儿存活的重要条件之一。早产儿的消化系统由于早产的原因发育不完善，及并存疾病的影响，吸吮能力差，消化功能低下，左旋肉碱摄入不足。因早产，其左旋肉碱储备不足，且肝肾功能不完善，左旋肉碱的合成减少，早产儿存在左旋肉碱缺乏。左旋肉碱的缺乏将会导致一系列的代谢紊乱，从而出现各种临床症状，如脂肪变性、高血糖、低酮血症等[1]。故早产儿更需要补充左旋肉碱。补充外源性肉碱后可有效提高体内肉碱水平，有利于早产儿的进食及内环境的稳定。

1 资料与方法

1.1一般资料

选择2014年4月～2015年10月我科收治的早产儿（出生胎龄小于37周为早产儿）127例，随机分为实验组及对照组，实验组66例，对照组61例，两组的性别、胎龄、出生时间、窒息发生率比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性（表1）。该研究获得我院医学伦理委员会批准，获得患儿家属同意并签署同意书。

排除标准：排除在医院外出生、出生史不详的早产儿；入院后所有早产儿均送检血串联质谱（由金域检验检测），排除先天性胆碱缺乏者；排除有其他遗传代谢性疾病的患儿；排除有特殊面容、遗传代谢性疾病家族史、母亲产前筛查高风险病例。

1.2 治疗方法

对照组仅予常规治疗。实验组在常规治疗基础上，出生后第2天即开始静脉补充左旋肉碱，予左旋肉碱注射液0.1 g/（kg·d）静脉滴注，用药剂量参照静脉注射左旋肉碱说明书。左旋肉碱注射液由海南双成药业股份有限公司生产（商品名：双成博维，国药准字H20052320，1 g/5 mL），加入5%葡萄糖注射液中静脉滴注，1次/d，连续使用2周。

1.3 观察指标

记录两组早产儿每日体重增长，并对比两组早产儿出现的不良反应。

1.4 统计学处理

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据统计，计数资料以百分数和例数表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组每日体重增长比较

实验组每日体重增长大于对照组体重增长，差异具有统计学意义（P<0.05）（表2）。表明静脉补充左旋肉碱能有效增加体重[2]。

2.2不良反应

治疗过程中，实验组出现呕吐、腹胀、腹泻和NEC等并发症与对照组相当，两组间不良反应无统计学差异（P>0.05）。见表3。

3 讨论

3.1研究的出发点

早产儿出生后身体的各项器官功能低下，左旋肉碱储存不足，自身条件差。早产儿出生后存活与诸多条件相关，如是否出现呼吸窘迫综合征、严重畸形、严重先天性心脏病、喂养建立、严重黄疸、低血糖、颅内出血、脑白质软化等均对早产儿的存活有重要影响。早产儿喂养的建立是早产儿能够存活的重要条件之一。早产儿喂养的建立与诸多因素相关，及早开奶是早产儿喂养建立的关键。早产儿的吸吮、消化功能与孕周相关，孕周越小，吸吮消化能力越差，开奶的时间往往会延后。患儿母亲若存在严重疾病，影响患儿的宫内生长发育，亦会使开奶时间延长。早开奶后奶量渐增加，如果增加奶量顺利，迅速达到全量喂养，可减少早产儿静脉营养时间，从而减少胆汁淤积的发生，且利于体重的增长。延迟开奶导致患儿胃肠黏膜萎缩，消化功能下降，对开奶后的加奶不利。本研究的出发点在于，在同等的条件下，通过补充左旋肉碱，促进早产儿喂养的建立，做到早开奶，顺利增加奶量，早期实现足量经口喂养，使早产儿体重增长满意，减少早产儿静脉营养时间，减少胆汁淤积发生，并可平衡内环境，改善早产儿的能量供给，从而降低并发症的发生、减少住院时间、减少母婴隔离时间、减少住院费用、节约医疗成本、节约社会成本。

3.2 左旋肉碱的重要性

左旋肉碱是一种特殊氨基酸，是构成细胞的基本成分[3，4]，作为人体内脂肪酸代谢的关键物质，在调节体内能量代谢方面发挥着重要作用[5]。左旋肉碱作为长链脂肪酸的载体透过线粒体内膜，通过脂肪酸代谢生成细胞，维持生理活动所需的能量[6]。左旋肉碱以脂酰肉碱形式将长链脂肪酸从线粒体膜外转运到线粒体膜内，在线粒体内进行氧化，促进三羧酸循环，从而产生三磷酸腺苷，协助细胞完成正常的生理功能和能量代谢。左旋肉碱排出体内过量或非理性的酰基团，消除机体因酰基团积累而造成的代谢毒性；还能促进乙酰乙酸的氧化，在酮体的消除和利用中起作用，防止过量氨产生的毒性。它还能维持膜的稳定，具有抗氧化、清除体内自由基的作用；可促进肝脏产生酮体，增加体内氮储留，促进蛋白质合成[7，8]。临床研究发现[9]，肉碱辅助治疗危重早产儿，可以改善机体的正常代谢，消除肉碱缺乏所致的病理状态。并且左旋肉碱可以穿过血-脑屏障[10]，并在大脑缺血再灌注损伤中发挥神经保护作用[11，12]。有研究[13]表明，心衰患者心肌细胞和血浆中左旋肉碱均明显缺乏，足够的左旋肉碱可以促进心肌细胞乙酰辅酶A进入线粒体，参与脂肪酸的氧化分解，为心脏提供充足的能量，具有心肌保护作用。通过以上的多方面作用，可以达到提高生存率、降低死亡率的作用。

3.3早产儿补充左旋肉碱的必要性

新生儿出生前依靠母体获得葡萄糖糖，通过糖氧化代谢供能，出生后转变为依靠脂肪氧化代谢提供能量。脂肪氧化代谢过程中，左旋肉碱起着关键作用，可促进细胞完成能量代谢，产生三磷酸腺苷供能。新生儿出生前，体内肉碱主要来源于母体，而早产儿从母体获得肉碱的时间短，出生后肉碱的储存量少。肉碱的储存量与胎龄呈比例，即孕周越小，其出生后早产儿体内自母体获得的肉碱更少。Shenal JP等[14]对临床新生儿组织中肉碱水平进行测定后观察得出：随着胎龄的增加，胎儿肉碱储备不断增加；早产儿体内肉碱水平低于足月儿，且胎龄越低，差距越明显。早产儿出生后各脏器系统供能不完善，胃肠道功能差、胃酸分泌少、胃肠动力差、蛋白酶活性低、消化道黏膜消化吸收功能低下、吸吮无力等均致左旋肉碱摄入不足。早产儿的肝、肾功能低下，合成左旋肉碱的能力差，合成左旋肉碱不足。

同时，早产儿出生后易并发多种严重疾病，如肺动脉高压、新生儿脓毒症、缺氧缺血性脑病、新生儿呼吸窘迫综合征等，种种疾病均会使左旋肉碱消耗增加，从而导致早产儿体内的左旋肉碱更加缺乏，易出现低肉碱血症[15]。如果出现肉碱缺乏时，会影响机体脂肪氧化供能，从而引发一系列能量代谢紊乱的综合征。及时补充外源性左旋肉碱，提高体内左旋肉碱水平，维持机体的正常代谢，促进早产儿喂养的建立，使奶量增长顺利，完成进食。进食量增长，尽快实现全量经口喂养，带来体重增长满意，从而达到减少早产儿住院时间，减少早产儿常见并发症的发生如胆汁淤积、AUGR、新生儿感染等。有研究指出，新生儿可因多种原因出现体内肉碱水平不足或缺乏，未给予补充外源性肉碱的新生儿在生后1周内体内肉碱水平将逐渐下降，而在补充外源性肉碱后可有效提高体内肉碱水平。

3.4 关于实验过程及数据收集

我们根据早产儿的体重给予相应的奶粉喂养。体重小于2000 g予早产儿液态奶喂养，每天喂养12次，每2小时1次。早产儿奶分普通早产儿奶，提供80 Kcal能量，以及高热卡的早产儿奶，提供110 Kcal能量，还有高蛋白早产儿奶。早产儿过渡奶喂养体重2000 g以上、2500 g以下的早产儿，提供的热卡为70 Kcal能量，每天喂养8次，每3小时喂养1次。对于体重超过2500 g的早产儿，喂养配方奶，配方奶可提供64 Kcal的能量。配方奶每天喂养7次，约3小时喂养1次。对于某些特殊的情况，如喂养量不足、加奶不顺利的患儿，喂养方式会采取少量多次。进食顺利，一般按照15～20 mL/（kg·d）进行加奶。若出现喂养后储留或呕吐，会减缓加奶，停奶1餐，甚至减奶、禁食。对于禁食后重新开奶的患儿加奶量会适当放宽。出院标准：奶量能达到150～160 mL/（kg·d），体重超过2000 g，不依赖氧，没有其他严重疾病。

新生儿出生后会出现体重下降，有的早产儿出现生理性体重下降后还未恢复到出生体重就因多种原因（如经济因素、母亲情绪等）自动出院，这部分患者的数据有偏差。在观察病例里有1例是先天性食道闭锁的患儿，诊断明确后因患儿家属放弃治疗后死亡。该患儿未开奶，在数据整理时未剔除该患儿。

3.5本研究的结果

本研究发现，通过早期补充左旋肉碱，可以使早产儿进食奶量、加奶过程更加顺利，体重增长较对照组满意。两者不良反应发生无统计学意义。通过协方差分析+逐步回归分析后发现，多种因素对早产儿体重增长也有明显的影响，包括孕周、禁食、CKMB、PPHN、末梢血糖、NEC、消化道出血、呼吸支持。早产儿的成熟度与孕周相关，并且与孕周大小相关，即孕周越小，其体重增长越不满意，因孕周低，出生体重低，各系统发育越不成熟，消化吸收功能差，并常并发多种严重疾病，影响体重的增长。而禁食时间长的患者往往存在严重疾病或消化道出血，这部分患者的消化道可能存在先天发育异常，或出生后消化道应激出血而不能早期开奶。禁食时间常会导致新生儿的肠黏膜萎缩，肠上皮细胞凋零，使開奶后消化吸收功能低下，不利于奶量的顺利增加，故体重增加不满意。早产儿出生后常并存先天性心脏病及心脏功能损害，PPHN会导致患儿氧合功能下降，动脉氧分压下降，耗能增加，影响体重增长，并存在全身血液重新分配，肠道的氧供不足，影响消化吸收功能，这部分患者的开奶时间和加奶量会有所下降。部分患儿会出现坏死性小肠结肠炎（NEC）。NEC的发生原因可能是感染因素，也可能因为先天发育异常，部分是因为进食量增加过快导致。出现NEC后评估患儿的情况，对NEC进行分期，禁食、抗生素使用，会影响进食的建立及体重的增长。禁食后重新开奶，会顾虑到可能出现NEC后的肠道狭窄，加奶的速度会比未存在NEC的早产儿慢。有出现NEC的早产儿可能会再出现NEC，或出现加奶困难，加到一定的奶量再增加不易。出生末梢血糖低的早产儿往往存在孕周小、并发其他严重疾病导致肝糖原储备低下，这部分早产儿很多都存在开奶延后、加奶不顺、其他疾病导致的耗能过多等情况，体重增长不满意。大部分早产儿出生后出现呻吟、呼吸急促，通气、换气、弥散功能障碍，如果出现PPHN+PDA或心力衰竭，需要进行呼吸支持。呼吸支持包括NCPAP，还有常频机械通气及高频通气，主要的呼吸支持方式是NCPAP。使用NCPAP时部分气体会进入消化道，引起腹胀，使加奶速度减慢。呼吸支持的早产儿存在低氧血症，会增长耗能，这部分早产儿体重增长不满意。

3.6 本实验的不足

本实验依据随机分组开展实验，存在实验进行时间不够长，观察的例数还不够多，对实验结果可能有一定影响。在后续实验应进一步增加观察例数，分组研究，并对并存的主要疾病进行分组分析。

[参考文献]

[1] Crill CM，Christensen ML，Storm MC，et al. Relative bioavailability of carnitine supplementation in premature neonates[J]. JPEN J Parenter Enteral Nutr，2006，30（5）：421-425.

[2] Wang SM，Han C，Lee SJ，et al.A review of current evidence for ac-etyl-l-carnitine in the treatment of depression[J].J Psychiatr Res，2014，53（1）：30-37.

[3] Shang XJ，Wang LL，Mo DS，et al.Effect and safety of L-carnitine in the treatment of idiopathic oligoasthenozoospermia：A systemic review[J].Zhonghua Nan Ke Xue，2015，21（1）：65-73.

[4] 李盛楠，荆凡波，蕴秋.左卡尼汀对扩张型CM 患者体内卡尼汀群的代谢影响[J].中国药房，2013，24（4）：325-328.

[5] Guo WY，Yang Y， Jia GL，et al.Effect of L-carnitine on apoptosis and oxidant damage of cardiomyocytes induced by hypoxia/reoxygenation in vitro[J]. Chinese Journal of Pathophysiology，2005，21（1）：72-76.

[6] 盛俞，俞杰，郭飞.左卡尼汀对新生儿窒息致心肌损害的疗效[J].实用儿科临床杂志，2009，28（4）：625-627.

[7] 刘志勤.肉碱佐治危重早产儿96例临床分析[J].中国实用儿科临床杂志，2001，16（2）： 754.

[8] Petruzzella V，Baggetto LG，Penin F，et al.In vivo effect of acetyl-l-carnitine on succinate oxidation，adenine nucleotide pool and lipid composition of synaptic and non-synaptic mito-chondria from cerebral hemispheres of senescent rats[J].Arch Gerontol Geriatr，1992，14（2）：131-144.

[9] Martin E，Rosenthal RE，Fiskum G.Pyruvate dehydrogenase complex：Metabolic link to ischemic brain injury and target of oxidative stress[J].J Neurosci Res，2005，79（1-2）： 240-247.

[10] Liu K，Sun Y，Gu Z，et al.Mitophagy in ischaemia/reperfusion induced cerebral injury[J]. Neurochem Res，2013， 38（7）：1295-1300.

[11] 王旭，孟曉萍.左卡尼汀治疗慢性心力衰竭患者的有效性及其与剂量相关性[J]. 中国老年学杂志，2014，34（2）：517-518.

[12] Sharma S， Sud N， Wiseman DA， et al. Altered carnitine homeostasis is associated with decreased mitochondrial function and altered nitric oxide signaling in lambs with pulmonary hypertension[J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2008，294（1）：L46-56.

[13] Wainwright MS，Kohli R，Whitington PF，et al.Carnitine treatment inhibits increase in cerebral carnitine esters and glutamate detected by mass spectrometry after hypoxia-Ischemia in newborn rats[J]. Stroke，2006，37（2）：524-530.

[14] Shenal JP，Bo rum PR，Mohan P，et al.Carnitine status at birth of newborn infants of varying gestation[J].Pediatr Res，1978，17（7）：5792582 .

[15] Whitfield J，Smith T，Sollohub H，et al.Clinical effects of L-carnitine supplementation on apnea and growth in very low birth weight infants[J].Pediatrics，2003，111（3）：477-482.