具核梭杆菌的致病性与其可引起的口腔疾病

谢晓婷+王以玲+肖水清

【摘要】 人体口腔内可分离出大量细菌，具核梭杆菌是其中比较有代表性的一种。具核梭杆菌是一种革兰氏阴性专性厌氧菌，最初认为它是一种有益菌，但随着微生物检测技术的进步和组织病理学的发展，发现在多种口腔疾病中均可检测出大量具核梭杆菌。进一步研究发现它有很强致病性，能引起多种口腔疾病，如口腔炎性病变，化脓性病变及坏疽性病变等。同时具核梭杆菌能与口腔内许多其他致病菌共聚，产生协同作用，从而影响疾病的发展，加速病变进程，加重严重程度，阻碍了临床治疗。故本文对具核梭杆菌的致病性与所引起的牙龈炎、牙周炎、牙髓炎、牙周牙髓联合病变、根尖周炎做一综述。

【关键词】 具核梭杆菌； 致病性； 口腔疾病

Pathogenicity and Oral Disease Caused by Fusobacterium Nucleatum/XIE Xiao-ting，WANG Yi-ling，XIAO Shui-qing.//Medical Innovation of China，2017，14（10）：145-148

【Abstract】 There are a large number of bacteria was isolated in human oral，Fusobacterium nucleatum is one of the most representative.Originally considered it is a kind of beneficial bacteria，but with the advancement of microbial detection technologies and development of histopathology，discovery Fusobacterium nucleatum can be detected in a variety of diseases.Further explore it was found severely pathogenicity，can cause many kinds of oral diseases，such as oral inflammatory diseases，oral suppurative lesions and oral gangrenous diseases.Than Fusobacterium nucleatum has coaggregation with other pathogens in oral，synergetic effect with each other，thus influences diseases development，promote progression of lesions，increase the severity，so the clinic therapy has been largely delayed.This review focused on Fusobacterium nucleatum caused by oral diseases，include gingivitis，periodontitis，pulpitis，combined periodontal-endodontic lesions and periapical periodontitis.

【Key words】 Fusobacterium nucleatum； Pathogenicity； Oral diseases

First-authors address：Dept.of Orthodontics，College of Stomatology，Binzhou Medical University，Binzhou 256603，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.10.040

具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum）以下简称fn，是一种革兰氏阴性（G-）专性厌氧菌，因形状似纺锤而得名[1-3]，广泛分布于人类及其他生物体内，尤其在口腔中检出率极高。最初认为其是一种口腔正常菌群，但随着检测水平的进步，发现其不断出现在病变标本中，后经研究证实该菌为条件致病菌，Fn具有较强致病能力，并广泛存在于病变牙髓、牙周及其他口腔炎性病灶中，正因如此，近年来fn受到越来越多的关注和重视。

1 Fn的致病性及临床意义

1.1 致病性 Fn致病性比较特殊，它可黏附在黏膜或上皮表面，进而侵袭到深层组织，如牙周袋，这时在牙周袋内该菌能协同牙龈卟啉单胞菌，幽门螺线杆菌，血链球菌等产生共聚作用，通过这种黏附-侵袭-共聚的模式大大加强了致病性。同时Fn主要能量来源并非葡萄糖，而是利用氨基酸分解代谢产物供能，上述诸因素有利于其在口腔环境中长期存活，也能使它在牙周疾病中长期存在[4]。另外，Fn代谢可产生丁酸，丁酸能抑制牙龈细胞增殖，尤其是成纤维细胞，影响其功能，同时能渗透入牙龈表皮细胞，并在牙菌斑中不断累积共聚。Tipton等[5]通过对丁酸与单核巨噬细胞之间联系的实验研究发现，丁酸能影响人体外周血单核细胞增殖、分裂和凋亡，尤其是丁酸的抑制反应呈剂量依赖性，此研究进一步证实丁酸能诱导T细胞凋亡，从而调控牙周组织中免疫调节细胞群体的数目[6]。

1.2 临床意义 口腔中生存着数目庞大的微生物，它们间有极其复杂的共栖方式。正常情况下，菌群与宿主维持一种动态平衡，同时口腔各菌群之间也维持着相对平衡，这种平衡状态对于维护口腔健康有十分重大的意义[7]。对宿主有益的细菌称之为口腔正常菌群或固有菌群，另外一部分细菌，因定植于口腔的不同部位而引起不同病变[8]，称其为致病菌。Fn做为一种条件致病菌，在菌斑生物膜形成、细菌定植、混合感染的进展变化中起重要作用，临床上主要体现在：拥有多种凝集素，与其他细菌有很强凝集力、共聚力；产生作用于甲硝唑的内毒素，从而引起抗药作用。这些特性加强了其致病性，阻碍了临床治疗，增加了病人的痛苦，所以研究Fn的致病性对临床治疗有十分重要的意义。

2 具核梭杆菌与口腔疾病

2.1 牙龈炎与牙周炎 革兰氏阴性厌氧菌可引起牙周组织破坏，是牙周疾病的病原微生物。在超过700种口腔细菌中通常可分离出大量Fn尤其是牙周袋内含量更大[8]，因此被认为是牙龈炎及牙周炎的重要致病菌。Yoshimura等[9]研究小鼠生殖细胞NFκB受体依赖细胞先转染人TLRs 质粒，再将其置于冻干处理过的牙周菌斑中，观察细菌诱导NFκB依赖的CD25的表达，结果发现，Fn可诱导7.7/Hu TLR2和7.7/Hu TLR4细胞表达CD25，加重炎症反应。

另有研究表明，牙周炎的始动因子牙菌斑，在形成时可与Fn产生共聚效应。一般说来，初期定植的细菌只与初期定植者及梭杆菌发生共聚，末期定植的细菌仅与梭杆菌发生共聚[10]，这样看来梭杆菌属基本上可与所有口腔微生物发生共聚[11]。并且，Fn作为梭杆菌的一种，在菌斑生物膜形成中期定植于牙齿表面，帮助初、末期定植细菌进行衔接[12]，并促进微生物共聚[13]。实验表明，Fn能很大程度上促进引起龋病的细菌和引起牙周组织破坏的细菌的共聚反应。有学者通过体外培养牙周致病菌菌株，并观察这些细菌的共聚作用可知，Fn可以和大多数致龋性细菌共聚，共聚度大于2（27%）；伴放线放线杆菌只能与少数致龋性细菌共聚，且效应相对较弱，共聚度小于1（13%）[14]。由此可推断：Fn扮演了连接牙周病与龋病进展的角色，成为二者共同存在于口腔生态系的关键菌属[15]。

Fn产生的多种毒力因子，均可不同程度破坏机体正常功能细胞，同时造成人体免疫系统缺陷。结合Fn自身的生物学特性黏附和共聚，发挥着定植和扰乱宿主的能力[16]，既能与菌斑中的各种蛋白结合，又可主导菌属内和菌属间的黏附共聚，产生组织破坏性[17]。FnPK1594表达为相对分子质量30×103的半乳糖结合型黏附素，既能介导黏附共聚牙龈卟啉单胞菌PK1594，又能介导结合破坏哺乳动物细胞[18]。Shaniztki等[19]发现FnPK1594还含有与N-乙酰神经氨酸的特异性粘附素，表明两者可发生共聚。Haffajee等[20]发现Fn等桔红群细菌和福塞坦氏菌、牙龈卟啉单胞菌等红群细菌间关系密切。有学者发现在有氧环境中，无论菌落以何种形式存在（浮游态或生物膜态），当Fn数目下降时，伴放线放线杆菌等许多厌氧细菌数目都显著下降[21]。Diaz等[22]发现，晚期定植的厌氧细菌如牙龈卟啉单胞菌，不论是在富氧环境或是二氧化碳耗尽的环境下，若Fn缺乏均无法存活。以上研究结果均可见Fn对于牙周炎的影响贯穿于病程始终。

2.2 牙髓炎 通常由龋病引起，也意味着龋病最前沿的细菌通常直接参与牙髓炎的形成并促进其炎症发展[23]。Rocas等[24]通过对30例深龋引起牙髓炎患者（23例女性和7例男性，年龄12～33岁）进行反棋盘法实验，发现炎症牙髓中能检测出大量Fn，Fn存在于牙髓炎症的始终，在不同的阶段，含量及引起的临床症状均不同。可逆性牙髓炎阶段，Fn与冷敏感直接相关。随着牙髓炎症进一步发展，Fn影响牙髓中糖蛋白的分解。此外，Fn聚集可能会选择性攻击宿主。

2.3 牙周牙髓联合病变 牙周-牙髓联合病变即患牙同时罹患牙髓病变和牙周损伤。牙髓和牙周组织在解剖学上相通，因此两者起初各自独立的疾病均可互相促进和影响，导致联合性病变的发生。弓飞等[25]通过研究由于牙周损害从而致使牙髓病变的36例患者的47颗患牙，发现Fn检出率很高。Ricucci等[26]研究表明，牙髓发生炎症后，Fn可侵入侧支根管甚至根尖分歧部分，使牙髓发生变性坏死，并且根据病程的进展，细菌及其毒力产物会占据整个侧支根管长度，进而引发牙周组织炎性反应。Clark-Holke等[27]发现，玷污层被清除后细菌不能从髓腔侧侵及牙周组织，而在未去除玷污层的对照组中，根尖处稍有细菌渗漏，其中大部分是Fn，此发现证实，Fn能够通过侧支根管或牙本质小管，从根管系统内部侵入牙周组织，对其产生破坏。Noguchi等[28]分别研究了难治性根尖周炎的根管内部、外部以及根尖部的细菌生物膜，发现在根管外部细菌生物膜内，占主导地位的是Fn、福塞坦氏菌、牙龈卟啉菌、中间普氏菌，与此同时，这些细菌在根管系统内部同样大量分布，其相似率达到85%以上。这也暗示在根管治疗失败时，根尖部分可有细菌生存，若Fn继续存活，则这些细菌不只侵袭根管系统内部，还会侵袭根管系统外的区域，同时这也是难治性根尖炎产生的主要原因[29]。

2.4 根尖周炎 细菌感染是根尖周炎的主要致病因素，同时也导致许多根尖周病治疗后仍然迁延不愈。研究人员发现，慢性根尖周炎患者患牙根尖部周围的牙骨質表面能分离出菌斑生物膜结构。菌斑生物膜是一种由大量细菌组成的膜性结构，即由基质包裹的互相粘附，或粘附于牙面、牙间或修复体表面的软而未矿化的细菌性群体，不能被水冲去或漱掉[30]。现在认为菌斑生物膜的形成与根尖周炎的发生有十分复杂的联系。

基于这个发现，郭惠杰等[31]选取临床被诊断为慢性根尖周炎且无法保留的患牙10例，其中包括未经治疗及根管治疗失败的患牙各5例，对照组则选取5例因正畸减数拔除的健康前磨牙进行实验研究。结果对10例慢性根尖周炎患者患牙拔除之前根管内细菌进行培养，均显示为阳性结果且均为混合性感染，其中革兰氏阳性（G+）厌氧菌6种，革兰氏阴性（G-）厌氧菌3种。在所有患牙样本中Fn的检出率较高，在根管治疗失败组的5例样本中粪肠球菌检出率较高，而在对照组的5例样本根管内则未检出细菌。该实验证明根尖周病患的牙菌斑生物膜中可检出大量Fn，其结果与Gomes等[32]、Pinheiro等[33]、Noir等[34]学者研究结果一致，可见Fn与根尖周炎的发生发展联系密切。

综上所述，Fn作为口腔疾病发生部位的优势菌，在与伴放线聚集杆菌、牙龈卟啉单胞菌、福塞坦氏菌和变异链球菌等的混合感染中起协同作用，而且与牙周炎、牙髓炎、牙周-牙髓联合病变以及根尖周炎密切相关。与其他口腔疾病，如龋病[35]、牙槽脓肿[36]、口腔坏疽性病变有一定关系。这一联系提示Fn研究的重要性：能由局部到整体探究口腔疾病的发生发展过程，从而指导临床治疗，同时对于口腔疾病的预防也有重大意义。同时Fn与其他很多疾病亦有广泛联系，如不良妊娠、胃肠道疾病、心血管疾病、类风湿性关节炎、呼吸道感染和阿尔茨海默病，在此不做一一阐述。

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