李得民+唐诗环+廖强+陈薇+张洪春
[摘要] 基于近年来有关中医药防治社区获得性肺炎(CAP)的文献,以治疗措施不同进行分类整理,共16种经典名方,其中麻杏石甘汤有52篇RCT;中成药21种,药物说明书有适应症的有8种,其中痰热清注射液文献量最多,136篇RCT;非药物治疗包括:针灸、中药贴敷、灌肠、中药离子导入、中药熏蒸、竹罐疗法等。分析了经典名方、中成药及非药物疗法对CAP的优劣势,如经典名方加减治疗CAP难以标准化推广,中成药临床使用存在不辨证,疗效减低,不良反应增加等问题。进一步结合临床现状总结中医药替代/补充抗生素治疗CAP的优势点,如在CAP轻证、迁延期、病毒感染方面可以替代抗生素治疗;在西医抗感染的基础上,发挥中医扶正固本的优势,以协同增效,减少抗生素不良反应等。同时对中药治疗肺炎的基础研究进行归类分析,中医药可在CAP病程的个个环节,发挥其协同增效的作用。从而为CAP 的中医药辨证治疗提供了重要依据,理清科研方向。
[关键词] 社区获得性肺炎;中医药;治疗
Literature study on prevention and treatment of community acquired
pneumonia by traditional Chinese medicine
LI De-min1,TANG Shi-huan,LIAO Qiang1,CHEN Wei2,ZHANG Hong-chun1
(1. National Clinical Research Center for Respiratory Diseases,Center for Respiratory Diseases,
The Department of Traditional Chinese Medicine Pulmonary Diseases,China-Japan Friendship Hospital,Beijing 100029,China;
2. Centre for Evidence-Based Chinese Medicine,Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100029,China)
[Abstract] Among the literatures of the prevention and treatment of community-acquired pneumonia (CAP) published in recent years,there were 16 kinds of classic prescription,including 52 RCTs about Maxingshigan Decoction,21Chinese patent medicines. There are eight kinds of indications for the drug specification,among which the literatures of Tan Reqing injection accounted for the most about 136 RCTs;There were literatures about non-drug treatment,including: acupuncture,Chinese medicine paste,enema,Chinese medicine ionization,Chinese medicine fumigation,bamboo cans and so on. In this study,author has analysed the classic prescription,Chinese patent medicine and non-drug therapy referring to advantages and disadvantages of CAP,which could be used to treat virus infection instead of antibiotic therapy. Based on antibiotic therapy,Chinese medicine treatment could increase synergistic interaction while decrease the antibiotic side-effects. In addition,Chinese medicine could perform synergistic interaction in CAP every period,which resulted from classified analysis of basic studies about Chinese medicine treatment in CPA. This study is aimed to provides an important basis for clarifying the direction of scientific research.
[Key words] community acquired pneumonia;traditional Chinese medicine;treatment
社區获得性肺炎(community acquired pneumonia,CAP)是指在医院外罹患的感染性肺实质(含肺泡壁,即广义上的肺间质)炎症,包括具有明确潜伏期的病原体感染在入院后于潜伏期内发病的肺炎[1]。CAP的发病率、病死率均随患者年龄增加而升高[2-3],据2013年中国卫生统计年鉴记载:2008年我国肺炎2周的患病率为0.11%,2012年我国肺炎的死亡率平均为17.46/10万[4]。CAP住院率达17%~35%[5],高发病率、死亡率及医疗花费,严重危害健康,增加了社会的经济负担。
近年来随着人口结构的老龄化,伴有基础疾病和免疫功能低下等因素,如慢性阻塞性肺病、心力衰竭、恶性肿瘤、糖尿病、应用免疫抑制剂等,CAP的诊治面临许多新问题。例如,CAP致病原的组成和耐药性随时间的推移而发生变迁,加之常混合病毒感染及非典型病原体逐渐増加,抗生素滥用的存在,病原体耐药越来越普遍,使多重感染现象越来越多。我国成人CAP患者中肺炎链球菌、肺炎支原体对大环内酯类药物的高耐药率是有别于欧美国家的重要特点[6]。如何减少抗生素的使用,减少耐药菌产生,仍是临床面临的课题。
传统中医学无CAP病名,但根据其发病原因及其临床表现,将其归属于“风温肺热病”范畴。古代文献中记载有“风温”和“肺热病”病名,但无“风温肺热病”病名,其概念直到1986年才被提出[7] ,其主要病因病机为感受外邪,肺失宣肃和正气内虚,脏腑功能失调,痰、热、毒等病理产物积聚。而2011年中华中医药学会内科分会肺系病专业委员会发布了首个《社区获得性肺炎中医诊疗指南》,为从事CAP防治的中医中西医结合临床医师提供指导性意见[8]。2014年版《中西医联合治疗社区获得性肺炎专家共识》,是集呼吸专业数十名专家学者临床经验,在目前西医诊治CAP的基础上加以中医辨证施治,充分发挥中西医联合治疗CAP之优势,旨为广大臨床医师提供诊疗思路[9]。
中医药或中西医结合治疗CAP越来越受到关注。中医认为CAP病因病机包括外邪侵袭和正气内虚2个方面。邪实正虚贯穿疾病整个病程[10],当以祛邪扶正为大法。在西医针对致病原有效抗感染的基础上,采用中医辨证论治,祛除邪毒与扶正固本两者兼顾,分清主次,在临床能达到明显减轻咳嗽、咳痰症状,缩短发热时间,加速X 线炎症吸收,改善WBC、降钙素原(PCT)等指标[11-12];对于重症肺炎可明显缩短机械通气时间和住ICU 时间[13],保护重要器官[14],提高28 d 生存率等[15]。
1 文献概况与分类
1.1 文献研究对象的选择
1.1.1 文献检索策略 根据不同的分类方法,肺炎可分为社区获得性肺炎、医院获得性肺炎;细菌性肺炎、支原体肺炎、病毒性肺炎;呼吸机相关性肺炎、放射性肺炎、耐药细菌肺炎;成人肺炎、老年肺炎、儿童肺炎;急性肺炎、慢性迁延期肺炎;重症肺炎等等,现有文献极为丰富。
为了保证文献的全面性,本研究以肺炎为检索词;为了保证文献研究结果的可推广性,本研究以治疗肺炎常用、有效的经典名方,中成药及中医特色治疗技术(针灸、中药贴敷等)为检索词。
检索的中文数据库包括:中国知网数据库(China national knowledge infrastructure databse,CNKI)、万方数据库(China science periodical database,CSPD)、重庆维普中文科技期刊数据库(Chongqing VIP Chinese science and technology periodical database,VIP)、中国生物医学文献数据库(SinoMed)。外文数据库包括:美国国立医学图书馆(PubMed)、Cochrane图书馆(July 2014)、Cochrane CENTRAL数据库(The Cochrane Central Register of Controlled Trials)。文献的发表类型及语种不限。
1.1.2 检索结果分析与选题确定 根据以上检索策略及排除重复文献,共检索文献6 584篇,其中有关经典名方、中成药治疗的文献5 097篇,非药物疗法1 487篇(其中,针剂654篇,中药贴敷320篇,中药灌肠299篇,拔罐105篇等)。对文献进行初步分析,中医药治疗医院获得性肺炎、呼吸机相关性肺炎、放射性肺炎等治疗措施、方法与CAP差异不大,根据临床情况,可参照CAP辨证治疗;耐药细菌性肺炎报道较少,且多为基础实验研究,今后临床可深入进一步探索研究。基于社区获得性肺炎(CAP)覆盖人群更广,最终确定以本病为研究对象。
1.2 制定文献研究二次筛选策略
基于现有文献,通过文献研究以明确中医药治疗CAP的优势及干预环节,故对文献进行二次筛选。在循证医学专家的指导下,由2名临床医生采用阅读标题、摘要及全文的方式按纳入及排除标准来对文献进行二次筛选,对于难以确定的文献,共同讨论决定取舍,如果意见不一致,则由循证医学专家决定。
1.2.1 纳入标准 ①社区获得性肺炎(CAP);②年龄≥18岁;③性别不限;④第一诊断为CAP,无其他严重合并症、并发症;⑤文献类别不限。
1.2.2 排除标准 ①明确诊断为医院获得性肺炎、放射性肺炎、呼吸机相关性肺炎、耐药菌肺炎、间质性肺炎等。②研究对象包含上呼吸道感染、支气管炎等。③有明显合并症,如心衰、糖尿病、脑卒中等。
1.3 纳入文献分类
1.3.1 经典名方 方药共16种,其中有随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)研究8种,分别为麻杏石甘汤(52篇)、银翘散(7篇)、参苓白术散(4篇)、二陈汤(2篇)、三子养亲汤(2篇)、千金苇茎汤(2篇)、贝母瓜蒌散(1篇)、犀角地黄汤(1篇);另外8种均为病例系列研究,包括半夏厚朴汤、生脉散、沙参麦冬汤、青蒿鳖甲汤、清营汤、宣白承气汤、清肺饮、清瘟败毒饮。
1.3.2 中成药 中成药21种:疏风解毒胶囊、清开灵,清肺消炎丸,清气化痰丸,痰热清注射液,喜炎平注射液、玉屏风颗粒、安宫牛黄丸,醒脑静注射液,血必净注射液、生脉注射液、参麦注射液、参附注射液、双黄连注射剂、复方丹参注射液、黄芪注射液、莲必治、热毒宁注射液、炎琥宁、鱼腥草。即有文献证据支持的治疗CAP的中成药共21种。
查询以上21种中成药的说明书,明确写了治疗肺炎的中成药,共8种:清开灵注射液,清肺消炎丸,清气化痰丸,痰热清注射液,血必净注射液,双黄连注射液,莲必治,炎琥宁。
1.3.3 非药物治疗 针灸、中药贴敷、灌肠、中药离子导入、中药熏蒸、竹罐疗法等。
其中针灸文献共12篇,包括RCT 5篇,病例系列7篇;穴位贴敷文献共8篇,包括RCT 6篇,临床试验1篇,回顾性研究1篇;中药离子导入文献共4篇,包括RCT 3篇,临床试验1篇;灌肠疗法文献共4篇,包括RCT 2篇,病例系列2篇。
2 治疗措施分析
2.1 以麻杏石甘汤为例探讨经典名方治疗CAP的困惑
经典名方是经过长时间临床验证有效的方剂,也是CAP中医指南、专家共识推荐方药。麻杏石甘汤出自张仲景《伤寒论》42条:“发汗后,不可更行桂枝汤。汗出而喘,无大热者,可与麻黄杏仁甘草石膏汤。”善于治疗表邪未解,邪热壅肺之喘咳。麻杏石甘汤加减治疗CAP文献数量丰富,仅RCT多达52篇,程漠鑫对麻杏石甘汤治疗社区获得性肺炎的疗效及缓解症状情况进行系统评价,根据纳入、排除标准,经过严格的文献筛选,最终纳入14篇RCT,结果显示:麻杏石甘汤加减治疗表邪未解,邪热壅肺型社区获得性肺炎具有良好疗效;能有效控制 WBC,NE%等指标;促进影像学吸收及减少啰音消失时间;能有效缓解患者症状:中医症候疗效、止咳时间均有所改善[16]。
以上系统评价虽然在一定程度上说明了麻杏石甘汤治疗CAP的有效性,但具体分析纳入的14篇RCT,Jada评分低质量是目前中医药发表文献的通病,严重影响了评价结果的科学性。同时从文章内容上看,也存在许多问题,是中医药尤其是经典名方不能普及推广的症结所在,例如入组病例疾病严重程度、麻杏石甘汤原方剂量、药味加减、疗程、疗效评价标准等均存在异质性,尤其是麻杏石甘汤原方剂量及药味加减,个体化差异太大,很难在临床上形成统一标准,但这也正是中医辨证论治的精髓所在。
2.2 中成药
中成药多是经典名方或临床验证有效的方剂经现代制药工艺研制而成,其保证药物种类和量的一致性,一定程度上解决了经典名方临床使用标准化的难题,同时也方便了患者。从以上检索结果可以发现,治疗CAP的中成药分为2类,口服的中成药,如清肺消炎丸、清气化痰丸等;中药针剂,如清开灵注射液、痰热清注射液、血必净注射液、双黄连注射液、莲必治注射液、炎琥宁注射液。相关临床研究较多,且多为RCT研究,与药企的研发投入密切相关。尤其是痰热清注射液对于痰热壅肺型CAP,血必净注射剂对于重症肺炎临床疗效突出,在临床广泛大量使用,虽然也有大量文献的支持,但这些药物到底作用于CAP病理的哪个环节,临床什么时候用,什么阶段使用无效等问题,都需进一步深入研究。同时,随着临床的大量使用,也逐渐出现诸多问题,例如使用方式西医化,不根据中医辨证,简单归为止咳、化痰,不辨寒热虚实,导致临床效果减低,出现不良反应等。
2.3 非药物治疗
非药物疗法包括:针灸、中药贴敷、中药灌肠、中药离子导入、中药熏蒸、竹罐疗法等。针灸治疗CAP相关文献最多,RCT有5篇,临床也多有使用,但针灸需要专业的针灸医师操作,且选穴、手法也存在较大差异,临床推广难度较大。中药灌肠对于痰热腑实型重症肺炎,对于退热效果疗效较好,临床也多有使用。中药穴位贴敷,尤其是冬病夏治三伏贴,对预防反复肺炎复发,有一定的作用。这些非药物疗法是CAP的治疗的有益补充。
3 临床优势与证据分析
西医治疗CAP主要是针对致病原的抗感染治疗,而临床抗生素的不合理应用,导致耐药菌的产生,给临床治疗CAP带来困境。如何发挥中医药优势,替代或补充抗生素治疗CAP,是中医工作者面临的挑战。
3.1 中医药替代抗生素治疗CAP
3.1.1 CAP早期轻证患者 在中医药防治CAP的临床实践过程中,尤其是抗生素匮乏的年代,老一辈中医药肺病专家发现在疾病的早期,对于外邪袭肺、痰热壅肺等证型,中医治以宣肺解表,清热化痰等方法,往往能收到不错的疗效。但随着抗生素在感染疾病中的广泛应用,更多的CAP轻证患者,甚至一些病毒感染的患者,接受了西医抗感染的治疗,虽然临床效果良好,但抗生素滥用最终导致耐药菌的不断产生。陈志斌等[17]采用加味麻杏石甘汤治疗CAP痰热壅肺型患者20例,并与左氧氟沙星静点对照,两组患者肺炎严重程度指数(PSI评分)≤90分,结果提示加味麻杏石甘汤治疗本病疗效确切,能降低炎性因子的水平。
3.1.2 慢性迁延期CAP患者 CAP急性期经西医抗感染治疗后,一部分患者影像学炎症吸收不明显,甚至还有反复的咳嗽、咳痰等临床症状,但WBC、降钙素原(PCT)等炎症指标均不高,西医除继续抗感染治疗,无特殊治疗方法。而临床发现这部分患者病程较长,多具脾胃虚弱症状,采用培土生金之法,能有效改善临床症状,促进X 线示病灶吸收,总有效率达93.3%[18]。
3.1.3 病毒感染患者 在CAP发病初期,西医原则需采集咽拭子、痰标本等收集病原学证据,然后即开始经验性抗感染治疗,有时难以明确病毒感染,一定程度上也导致抗生素的滥用。而病毒性肺炎往往也易合并细菌感染,临床病例多有反复呼吸道感染高烧不退,大量使用抗生素或激素而病情不能缓解者[19]。研究显示中医药具有广谱抗菌、抗病毒的双重作用。李艳春将连花清瘟胶囊用于輕症病毒性肺炎的临床治疗,主要取其抗病毒、抗菌、消炎、退热的功效,并通过利巴韦林对比观察疗效表明:连花清温胶囊疗效优于利巴韦林,对于预防抗生素的耐药菌株产生以及提高临床治愈率,减轻患者痛苦等方面均有意义[20]。
3.2 中医药补充抗生素治疗CAP
3.2.1 肺炎链球菌、肺炎支原体对大环内酯类高耐药率,联合中药提高疗效 肺炎链球菌、肺炎支原体在我国对大环内酯类药物的高耐药率是有别于欧美国家的重要特点,尤其是儿童,限制了喹诺酮类药物的使用,大环内酯类联合中药是临床治疗CAP的不二选择。刘会智[21]用加味二陈汤联合抗生素序贯治疗支原体肺炎(痰湿阻肺型)55例,观察组患者的发热、咳嗽停止、肺部啰音消失以及胸片恢复正常时间均明显短于对照组,观察组的治疗有效率为94.55%,对照组为72.73%。
3.2.2 老年CAP合并糖尿病患者,中医以益气养阴扶正为法,能提高疗效,减少死亡率 老年CAP患者及久病之人常因高龄或合并糖尿病,本身气血阴液不足,卫外功能低下,已变生气阴两虚之证,在此基础上则更易感受外邪。老年患者因痰热伤阴耗气,或病久气虚多汗伤阴,都易出现气阴两虚之兼证[22]。尤其是糖尿病合并肺病感染的患者,采用沙参麦冬汤联合降糖药等治疗,明显缩短了住院时间,明显缓解了症状,亦减少了该类患者的死亡率[23-25]。
3.2.3 肺炎高热期,联合中药退热,缩短发热时间 细菌性肺炎引起发热多为致热源性发热,当患者高热持续不退,多数患者及家属表现出紧张、焦虑甚至抱怨,因此在有效抗菌治疗的基础上及时控制体温显得非常重要。研究显示[26]:血必净注射液具有中药特有的多靶点作用,降低患者体内毒素水平、抑制内源性致热源的释放、减轻炎症反应,改善免疫功能,与抗生素合用,更能提高疗效,可安全迅速地将体温降到正常,缩短热程。对于重症肺炎高热期患者,在西医治疗的基础上,采用血必净注射液中西医结合的方法能有效地改善患者的体征和临床客观指标,提高临床疗效[27]。
4 基础研究分析
近几年来,使用中草药对CAP的治疗比较广泛。某些中药对肺炎双球菌、金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌等有明显的杀菌、抑菌作用。某些中药对细菌尸体内毒素有拮抗作用;某些中药对病毒有抑制作用,但研究也发现针对病原体直接抑制作用相比敏感抗生素较差,其作用靶点很可能不是针对病原体起作用,而是通过调节机体的免疫,提高机体的正气,抵御病邪入侵的作用等。诸多研究工作挖掘了中药对呼吸系统感染性疾病治疗的确定性和广泛性。
4.1 清热解毒类
清热解毒类中药具有祛除外来和内生的毒邪的作用,有助于祛除络脉受损后蓄积的病理产物[28]。现代药理学研究表明,银翘散具有抗菌、抗炎、抗过敏、镇痛、增强免疫等作用[29];麻杏石甘汤具有镇咳、祛痰、平喘、解热、抗炎等作用[30]。复方蒿芩液可通过双向免疫调节作用,减少促炎介质(IL-6,IL-8,TNF-α)的合成和释放,并增加抗炎介质(IL-4,IL-10)合成和释放,从而达到快速有效治愈老年肺炎的目的[31]。
4.2 凉血活血解毒类
清瘟败毒饮具有抗菌抗炎,抗病毒,解热镇痛,镇静,抗血小板聚集,降低血液黏度,解毒保肝,利尿强心等作用。临床证明可抑制脓毒症患者的过度免疫应答,减少其对机体损害的作用[32]。炎调方具有抗炎抗菌、抑制多种炎症介质释放、缓解失控炎症反应的作用,同时具有保护靶器官的功能[33-34]。血必净注射液适用于感染诱发的全身炎症反应综合征,也可配合治疗多器官功能障碍综合征的器官功能受损期。其可使内毒素、TNF-α、IL-6等水平降低显著,BNP水平明显降低,减轻心肌损伤,帮助器官功能恢复,纠正凝血功能异常,改善预后[15]。
4.3 清热开窍类
安宫牛黄丸具有下调肺组织高迁移率族蛋白B1的基因表达,降低脓毒症大鼠血浆内毒素水平和肺脏髓过氧化物酶含量的作用,对脓毒症具有一定的干预作用[35-36]。醒脑静注射液可有效拮抗炎症介质及内毒素的释放,在常规治疗方法上加用醒脑静注射液,有促醒、退热的功能,可提高治疗脓毒症的有效率,更好地改善患者症状及预后[37]。
4.4 扶正固本类
参附注射液联合西药治疗对重症肺炎患者血压、心排血指数、血管外肺水肿均有明显的改善作用,对患者的血液流变学有确切的效果,可减少血管活性药物使用量,改善内皮细胞功能,保护重要器官[38]。参麦注射液可明显改善重症肺炎患者AST,Cr,LDH,CK水平,对脓毒症患者肝、肾、心功能有较好保护作用,显著提高危重患者免疫功能[39-40]。
5 问题展望
应用中医药防治CAP的临床研究越来越多,也取得不少成绩。实验研究表明中药具有抗菌、抗呼吸道病毒和调整人体免疫状态、增强组织自身的稳定性及抗损伤能力等的多靶点效应,中医药辨证治疗有扶正、祛邪和治本、治标的双重效应,可减少合并症的发生。由此可见,中医药治疗本病具有明显的优势和广泛的推广应用前景。但应该指出的是,中医药临床研究方法学的应用仍不够重视,临床试验的规范性较差,研究结果难以得到国际医学界的承认。
如何发挥中医药优势,替代或补充抗生素治疗CAP,仍是中医工作者面临的挑战。在广泛收集临床问题的基础上,凝练临床急需迫切解决的问题,在现代公认的临床流行病学和循证医学的指导下,设計随机、多中心、大样本量的验证不同病因、不同证型CAP的中医综合治疗方案,寻求跨区域、覆盖面广的更有说服力的研究结果,以利于中医药的疗效能得到更为广泛的承认和接受。
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[责任编辑 丁广治]