单纯红细胞再生障碍性贫血合并胸腺瘤伴重症肌无力术后发生肌无力危象1例及文献复习*

贾佳，冯小兵，李月敏，刘丽辉

（解放军第309医院1.放疗科，2.血液科，北京 100091）

单纯红细胞再生障碍性贫血合并胸腺瘤伴重症肌无力术后发生肌无力危象1例及文献复习*

贾佳1，冯小兵1，李月敏1，刘丽辉2

（解放军第309医院1.放疗科，2.血液科，北京 100091）

目的 调查我国单纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）合并胸腺瘤（Ts）伴重症肌无力（MG）病例特点，反应现存临床处理风险，积累诊治经验，为其临床处理提供参考。方法回顾2011年该院收治的1例PRCA合并Ts伴MG病例资料，结合2000～2016年应用中国期刊全文数据库、维普数据库、万方数据库及PubMed检索系统，检索出PRCA合并Ts相关国内文献32篇（共82例，包括本院1例）、国外文献29篇（共62例）的临床资料，主要分析中国目前PRCA合并Ts伴MG不同治疗方法与预后的影响。结果纳入调查的外国62例患者中，在＞2004年时逐步使用术后放射治疗（PORT）技术。国内82例患者中，PORT技术的应用在＞2008年的文献中开始体现，≤2008年的文献显示仅有3例患者应用PORT技术，还存在一些因经济原因放弃PORT的患者。使治疗方法与预后的结果无统计学意义（P=0.064）。结论手术是首选治疗方法，行PORT前必须明确患者MG症状是否改善或治愈，否则在PORT治疗中会出现肌无力危象。目前并无标准治疗方案，建议根据手术方式和组织学分择优选择方案。建立规范化的管理流程是降低肿瘤复发率和提高患者生存率的关键。

PRCA；胸腺瘤；重症肌无力；红细胞；再生障碍性；贫血

单纯红细胞再生障碍性贫血（pure red cell aplasia，PRCA）是一种免疫性疾病，与先天性母子血型不合、变态反应、中毒、肾衰竭、胸腺瘤及恶性肿瘤等因素有关。胸腺瘤（Thymomas，Ts）位于前纵隔内、来源于胸腺上皮，虽然发病率较低，但仍是一种较常见的前上纵膈肿瘤，约占所有恶性肿瘤的0.2%～1.5%[1-2]，重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是胸腺瘤患者主要的伴随症状，30%～50%的患者合并MG[3]，因其发病率低，临床上缺乏大样本的临床资料分析。但因发生肌无力危象时不能行辅助放射治疗，然而胸腺瘤伴MG患者术后发生肌无力危象的情况很少受到人们重视。因此，本研究通过本院1例PRCA合并Ts伴MG的患者术后2个月发生肌无力危象经过的分析和国内外相关病例资料的调查，了解国内Ts伴MG与肌无力危象发生的关系，试图为此患者结局的判断提供临床参考。同时以本病例存在的风险为诫，旨在提高医生对这种复杂性的临床处理认识积累诊治经验，以减少医患纠纷的发生。

1 资料与方法

1.1 患者资料

患者，男，57岁，因四肢乏力伴咀嚼费力，头晕，劳累后加重，休息后缓解于2011年3月15日来院就诊。查血常规：白细胞4.9×109/L，红细胞2.27× 1012/L，血红蛋白73 g/L，血小板343×109/L。进一步查血清铁47.9μmol/L，不饱和铁结合力10.1μmol/L，总铁结合力58μmol/L。骨髓：增生活跃，粒系增生，各阶段比例增高，形态大致正常。红系极少见，成熟红细胞部分中心淡染。淋巴细胞及单核细胞比例形态正常，血小板成堆分布。行重复电刺激检查：右侧斜方肌可见低频刺激波幅递减现象（递减大于15%），肌源性损害可能性大。为明确诊断继续行新斯的明试验：“阳性”，重复电刺激等相关检查：重症肌无力-ⅡB型。胸部CT指示：左前上纵隔占位，考虑胸腺瘤可能性大，Masaoka临床分期（I期）。结合临床最终诊断为：单纯红细胞再生障碍性贫血合并胸腺瘤伴重症肌无力。2011年4月6日行左胸纵隔肿瘤切除术，术后病理组织学诊断为：（AB型）胸腺瘤，肿物大小8 cm×6 cm×4 cm，包膜完整，术后恢复良好。患者2011年5月11日出现肌无力危象，进行抗胆碱酯酶药物后好转。术后6周开始放射治疗，靶区为胸腺瘤术后瘤床区域。放疗24Gy/12次时出现重症肌无力危象，随后立即停止治疗，让其继续控制肌无力症状，待治疗好转观察1个月后再继续放疗。放疗总剂量为DT50Gy，分25次完成。患者出院后肌无力症状易在睡眠不足、吸烟、情绪激动时发生，口服“溴吡斯的明片60mg，3次/d，贞芪扶正胶囊1粒，2次/d”后可缓解。每3～6个月复查一次CT，随访至2016年4月6日（共60个月）未见肿瘤复发。

1.2 文献资料

由于Ts伴MG发病率低且合并PRCA。报道的病历数较少，2000年以前病例资料完整度欠佳，因此国内以“单纯红细胞再生障碍性贫血合并胸腺瘤”为关键词，国外以“PRCA thymoma”为关键词检索2000年-2016年中国期刊全文数据库、维普数据库及万方数据库文献，检索出PRCA合并Ts相关国内文献32篇（加上本例共82例，伴发MG共9例），国外文献29篇（共62例，伴发MG共4例），目前为止术后发生肌无力危象仅此1例。

1.3 研究方法

由于资源分散，病例不多，国外与国内治疗方法基本相同，现主要将国内82例PRCA合并Ts（其中9例MG）按不同治疗方法与预后进行总结分析，将治疗方法分为单纯免疫抑制剂、单纯手术切除、单纯放疗、切除+免疫抑制剂、切除+放疗+环孢菌素A、切除+环孢菌素A+MG治疗药物、切除+放疗+环孢菌素A+MG治疗药物。将预后分为缓解或好转、加重或复发、死亡和不详。

1.4 统计学方法

应用SPSS20.0统计软件进行数据分析，计数资料用χ2检验，等级资料用秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

术后放射治疗（postoperative radiotherapy，PORT）技术的应用在2008年以后开始体现，2008年以前的文献显示仅有3例患者应用PORT技术，而张晓峰等[4]治疗的5例患者均经胸骨正中切口，且彻底切除肿瘤残余组织，均于术后2～3周恢复出院，由于经济原因均放弃放疗。治疗方法与预后的结果无统计学意义（P=0.064）。见附表。

附表 32篇文献82例患者的不同治疗方法与预后 例（%）

3 讨论

PRCA合并Ts伴MG是一种极罕见的免疫性疾病，发生的具体机制目前尚不清楚。PRCA患者的就诊年龄6～82岁，平均46岁，PRCA伴Ts的平均年龄为59岁，男女发病相似。而Ts伴MG与单纯Ts患者相比，伴MG的患者其发病年龄趋向年轻化，以40～50岁为主[5]。本例患者为男性57岁，多数文献报道性别、年龄不是影响预后的独立因素[9]。据临床资料统计，PRCA患者中有20%～50%合并Ts，而Ts患者中有5%～8.5%合并PRCA[6-7]。多数患者在1个月内或前或后出现Ts和PRCA，但也有少数延迟发病。THOMPSON等[6]报道的4/13例患者在诊断Ts后4～117个月后发生贫血，多年以后发病的也偶有报道[7]。本例患者因乏力、头晕入院查胸部CT和电刺激检查确诊为PRCA合并Ts伴MG，具体无法明确疾病发展先后顺序。Ts伴MG患者常以肌麻痹为首发症状，但大多数发展为全身型，其中以Ⅱb型最常见，单纯眼肌型少见。本例患者因四肢乏力伴咀嚼费力，头晕，劳累后加重，休息后缓解入院，容易被诊断为PRCA而忽略MG，因此多学科会诊综合治疗尤为重要。

PRCA合并Ts患者应尽早安排手术切除肿瘤，贫血较严重者，术前予少量多次输血纠正贫血。切除不彻底不能纠正贫血，目前建议扩大胸腺切除术，即切除Ts、胸腺组织及前纵膈脂肪组织[8]。虽然切除胸腺后25%～30%左右的患者贫血可改善[8]，但研究发现，胸腺切除是Ts伴MG发生肌无力危象的主要诱因之一，肌无力危象直接影响PORT的效果和预后[9]。徐凌等[10]研究发现Ts术后肌无力危象发生率为6.8%。因此，在PORT治疗前要重视肌无力危象的发生，应及时对伴MG的患者进行抗胆碱酯酶药物及康复治疗，放疗期间出现肌无力危象时应立即停止放疗。如何选择放疗的时机目前尚未明确，需进一步研究。但THOMPSON等[6]报告的12例Ts患者术后贫血均未获得完全缓解（即HB＞110 g/L）。KUO等[7]报告的5例Ts患者术后贫血也未获得完全缓解。在Ts切除术后，大部分患者需要一段时间贫血才能改善，可能与免疫抑制因子降解、清除、免疫紊乱恢复需要一段时间有关，若2个月后无效，一般需进一步治疗[6，8]。环孢菌素、雄激素和糖皮质激素联合可作为治疗再生障碍性贫血有效的方法[11]。根据肿瘤分期及病理类型，考虑是否行PORT[12]。I期胸腺瘤完整切除率和5年生存率几乎为100%，复发率可低至0.9%～2.0%[13-14]。2016年NCCN指南指出，I期、WHO分型或临床评估可完整切除的Ts患者不需要PORT亦能得到可观的长期生存率[15]。但ISHIBASHI等[16]认为I期患者行PORT仅有0%～5%的患者出现局部复发，由于I期患者完整切除率高，预后好，多数情况不需要PORT。

本例PRCA合并Ts伴MG的患者，考虑其免疫学低下肿瘤易复发，故行PORT预防照射，但在行PORT之前一定要确认其MG是否改善或治愈。由于本病发生极少，目前并无标准治疗方案，建议根据手术方式和组织学分型择优选择方案。因此建立规范化的管理流程有重要意义。

综上所述，选择任何一种方案在治疗期间应注意监测肝肾功能，避免或减少PORT中发生肌无力危象是关键，注意预防感染。随着放疗设备的更新，技术的不断完善，特别是三维适形放疗技术的应用，有了新的研究成果，远期疗效有待进一步观察。

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（张蕾 编辑）

R736.3

B

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.07.033

1005-8982（2017）07-0142-03

2016-07-21

吴阶平医学基金资助项目（No：320.6750.14296）；北京市首都临床特色应用研究项目（No：Z121107001012060）

李月敏，E-mail:liyuemin224@sina.com；Tel：18701646595