臭氧与透明质酸治疗膝骨性关节炎安全性和有效性的Meta分析

胡炳炎,艾金伟，刘楚繁，陈 琼，姚忠军△

(1.十堰市太和医院/湖北医药学院附属医院显微骨科，湖北十堰 442000；2.湖北医药学院附属襄阳医院骨科，湖北襄阳 441000；3.湖北医药学院附属襄阳医院循证医学中心，湖北襄阳 441000)

·循证医学·

臭氧与透明质酸治疗膝骨性关节炎安全性和有效性的Meta分析

胡炳炎1,艾金伟2,3，刘楚繁3，陈 琼3，姚忠军1△

(1.十堰市太和医院/湖北医药学院附属医院显微骨科，湖北十堰 442000；2.湖北医药学院附属襄阳医院骨科，湖北襄阳 441000；3.湖北医药学院附属襄阳医院循证医学中心，湖北襄阳 441000)

[摘要] 目的 运用Meta分析的方法，比较臭氧(O3)与透明质酸(HA)治疗膝骨性关节炎(KOA)的安全性和有效性。方法 系统检索PubMed、Cochrane Library(2016年第1期)、Embase、CNKI、CBM、VIP、Wan-Fang数据库中相关临床随机对照试验(RCT)，检索时限为各数据库建库至2016年1月23日。两名研究者独立筛选文献、提取数据，并行研究方法学质量评价。运用RevMan5.3和Stata13.0进行统计分析。结果 纳入20个RCT，合计2 136例KOA患者。与HA治疗KOA比较，O3治疗有效率较高[比值比(OR)=2.78，P<0.01]；缓解疼痛效果更佳[治疗后1、3、6个月：均数差(MD)=-0.25、-0.71、-1.70，均P<0.01]。二者并发症比较差异无统计学意义(OR=0.84，P=0.56)。结论 当前证据显示O3对KOA近期疗效优于HA，安全性二者相当。

骨关节炎，膝；臭氧；透明质酸；Meta分析

膝骨性关节炎(knee osteoarthritis，KOA)占全身各部位骨性关节炎的首位，是中老年人群膝关节常见病。它以关节软骨破坏、软骨下硬化或囊性变、软骨内骨质增生及骨赘形成为特点，临床症状上主要表现为关节肿痛、活动受限[1]。KOA的发病率随年龄增长而上升，有研究报道40岁及以上人群发病率为10%～17%，60岁以上人群高达50%[2]。随着人口老龄化，KOA成为威胁中老年人健康、影响生活质量的公众健康问题，是仅次于心血管疾病的第二大致残性疾病[3]。现主要治疗方法有：物理疗法、口服药物、关节腔内注射及手术治疗等。这些治疗方法均不能改变KOA的病情进展，治疗目的仍以延缓病情、缓解疼痛为主[4]。透明质酸(hyaluronic acid，HA)是由滑膜B型细胞和成纤维细胞产生并分泌到关节的高分子黏多糖，是软骨基质主要成分，在关节内起到润滑、减震、抑制炎症等作用[5]。KOA患者膝关节内HA水平及分子量降低，炎性因子和氧自由基升高，使其生理功能减弱[6-7]。因此，KOA发病及症状与HA水平、分子量降低有关。大量临床试验表明，关节腔内补充外源性HA可以减少关节摩擦、缓解疼痛、增加关节活动度，并且外源性HA还可改善滑膜细胞局部微环境，促进内源性HA的合成[8-9]。该疗法近期疗效确切、安全性良好，是被多个临床实践指南推荐的治疗措施[10-12]。臭氧(ozone，O3)是一种强氧化剂，具有抗炎、镇痛、调节关节液渗透压及酸碱度平衡等作用。关节腔内注射O3可促进关节软骨修复，加速炎症消退，使关节液、软骨、滑膜代谢恢复良性循环[13]。O3制备容易，成本较低，已被广泛运用于椎间盘突出症、腰肌劳损及肩周炎等疾病的治疗。多项临床试验表明O3对减轻疼痛、改善膝关节功能具有良好的效果，且无明显并发症[14-15]。然而它的安全性和有效性是否优于HA，现有研究结论存在较大争议，并缺乏相应循证医学证据。因此，本研究通过Meta分析方法，比较O3和HA关节腔内注射治疗KOA的安全性和有效性，以期为KOA治疗的临床实践提供科学依据。文章遵照国际系统评价和Meta分析优先报告条目(preferred reporting items for systematic reviews and Meta-analyses，PRISMA)进行报告。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索Pub Med、Cochrane Library(2016年第1期)、Embase、CNKI、CBM、VIP、Wan-Fang数据库检索时限为各数据库建库至2016年1月23日的临床随机对照试验(randomized clinical trial，RCT)。采用主题词与自由词结合的方式，英文检索词主要包括“Osteoarthritis,knee”、“Knee osteoarthritis”、“Knee osteoarthritides”、“Osteoarthritis of knee*”、“Knee OA”、“KOA”、“Ozone”、“Oxygen-ozone”、“O2-O3”、“O3”、 “Hyaluronic acid”、“Hyaluronan”、“Sodium hyaluronate”、“HA”等，中文检索词主要包括“骨性关节炎，膝”、“膝骨性关节炎”、“膝骨关节炎”、“膝关节炎”、“膝关节退行性变”、“臭氧”、“超氧”、“O3”、“透明质酸”、“玻璃酸钠”等。并对纳入文献、综述、相关Meta分析的参考文献进行检索。

1.2 方法

1.2.1 文献纳入和排除标准 纳入标准：均为KOA患者，(1)近1个月内反复膝关节疼痛；(2)X线片显示关节间隙变窄，软骨下硬化和(或)囊性变，关节缘骨赘形成；(3)关节液(至少2次)清亮，白细胞数小于2 000个/mL；(4)中老年患者(≥40岁)；(5)晨僵小于或等于3 min；(6)活动时有骨擦音。需同时满足1、2或1、3、5、6或1、4、5、6条。Kellgren-Lawrence Ⅱ～Ⅲ级。同一研究不同治疗措施组在年龄、性别、病程及病情严重程度上无明显失衡，具有可比性。排除标准：(1)未报告结局指标观察时间的文献；(2) 重复发表的文献；(3) 会议论文；(4) 数据错误或不全，联系作者无果的研究。

1.2.2 干预措施 O3治疗组为关节腔内注射O3，HA治疗组为关节腔内注射HA作为对照。在治疗期间除研究的干预措施外，停用其他有关辅助药物。

1.2.3 结局指标 (1)有效率的评价标准：优为膝关节疼痛完全消失，活动自如，关节积液彻底消除；良为膝关节肿痛基本消失，活动基本不受限制，关节积液基本消除；可为膝关节肿痛减轻，关节积液较治疗前减少，活动仍受限；差为治疗后无任何好转或症状加重。优、良、可定义为有效，差定义为无效。(2)疼痛缓解情况：以视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)方法进行评价。(3)安全性：比较两种治疗措施并发症发生情况。

1.2.4 文献筛选、资料提取 由两名研究者按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料，并交叉核对，如遇分歧交由第三方裁定。提取内容主要包括：(1)纳入研究的基本信息，包括第一作者、发表年份、国家等；(2)研究对象的基本特征，包括病例组和对照组的人数、性别组成、平均年龄、KOA分级、干预措施具体细节；(3)研究设计类型和偏倚风险评价的关健要素；(4)研究所关注的结局指标和结果测量数据等。

1.2.5 纳入研究的偏倚风险评价 纳入研究偏倚风险评价运用Cochrane系统评价员手册5.1.0版RCT偏倚风险评估工具进行。评价条目包括：(1)随机序列产生(选择偏倚)；(2)分配隐藏(选择偏倚)；(3)研究和受试者盲法(实施偏倚)；(4)结果评价者盲法(测量偏倚)；(5)结果数据的完整性(减员偏倚)；(6) 选择性报告(报告偏倚)；(7)其他来源偏倚。逐条按“低风险”、“不清楚”、“高风险”回答。由两名研究者独立完成，并交叉核对，如遇分歧交由第三方裁定。

1.3 统计学处理 运用RevMan5.3和Stata13.0软件进行Meta分析。二分类资料采用比值比(odds ratio，OR)，连续型变量资料采用均数差(mean difference，MD)为合并效应量，并计算各自95%可信区间(confidence interval，CI)。纳入研究结果间异质性采用χ2检验和I2统计量进行评价：若I2<50%且P≥0.1，说明研究间异质性较小，采用固定效应模型进行Meta分析，否则在排除临床异质性的前提下，运用随机效应模型；若研究间存在明显的临床异质性，则对结果仅行定性描述。运用逐一排除法进行敏感性分析，如果纳入研究数量足够，绘制Egger′s漏斗图并行Egger′s检验识别发表偏倚。除χ2检验α=0.1外，其余检验水准均设定为α=0.05。

2 结 果

2.1 文献检索结果 各数据库初检出文献380篇，NoteExpress3.1软件排重后获文献188篇，经标题、摘要初筛及阅读全文复筛，最终纳入20个RCT[16-35]，均为中文文献。文献筛选流程及结果，见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献基本特征 20篇文献均为RCT，均以中国人群为研究对象，共计KOA患者2 136例，Kellgren-Lawrence Ⅱ～Ⅲ级。O3治疗组1 111例，HA治疗组1 025例。样本量介于40～512例，两组年龄、性别、病程、病情严重程度等具有可比性。O3浓度多为30～35 μg/mL，最小为20 μg/mL，最大为50 μg/mL。HA多为10 mg/mL×2 mL，用药频率均为每周1次，给药次数为4～5次，随访时间为1～12个月。纳入文献基本特征，见表1。

2.3 纳入文献偏倚风险评价 20篇文献[16-35]均描述为“随机”，仅9篇文献[16,18-19,23-24,28-29,31,33]描述了随机序列产生方法。其中，4篇文献[18,29,31,33]描述为“随机数字表法”，评价为“低风险”；5篇文献[16,19,23-24,28]描述为“按入院顺序”、“病例单双号”随机，评价为“高风险”；其余研究未描述，评价为“不清楚”。均未描述运用盲法，1篇文献[35]描述了失访病例，其余均无失访。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 治疗有效率 14篇文献[16-28,31]报道了治疗有效率，合计样本量1 300例，O3治疗组693例，HA治疗组607例。Meta分析结果显示两组患者治疗有效率比较，差异有统计学意义[I2=32%，OR=2.78，95%CI：1.76～4.37，P<0.01]，见图2。

表1 纳入文献基本特征

续表1 纳入文献基本特征

①效率；②VSS疼痛评分；③不良反应

图2 有效率森林图

图3 降低疼痛评分森林图

图4 不良反应发生率森林图

2.4.2 VAS评分 12篇文献[22-28,30-34]报道了两组治疗前后VAS评分变化情况。其中，10篇文献[22-28,30,33-34]报道了随访1个月的VAS评分，仅2篇文献[25,27]报道了随访12个月的VAS评分。Meta分析结果显示，与HA治疗比较，O3关节腔内注射治疗后1、3、6个月VAS评分，在降低患者膝关节疼痛方面效果更佳，其中9篇文献[22-26,28,30,33-34]报道了随访3个月评分，7篇文献[16-17,22,25,31-32,35]报道了随访6个月评分[1个月：I2= 7%，MD=-0.25，95%CI(-0.42～-0.08)，P<0.01；3个月：I2= 60%，MD=-1.20，95%CI(-1.48～-0.92)，P<0.01；6个月：I2= 98%，MD=-1.70，95%CI(-2.15～-1.25)，P<0.01]。但随访至12个月时疗效比较，差异无统计学意义[I2=87%，MD=-1.09，95%CI(-2.26～0.07)，P=0.07]，见图3。

2.4.3 不良反应发生率 4篇文献[21,25,27,29]报道了两种治疗措施治疗过程中不良事件发生率。Meta分析结果显示，O3治疗组KOA不良事件发生率与HA治疗组比较，差异无统计学意义[I2=0%，OR=0.84，95%CI(0.47～1.50)，P=0.56]，见图4。

2.5 发表偏倚分析 对各结局指标分别汇制漏斗图行Egger′s检验识别发表偏倚，结果发现各漏斗图基本对称，Egger′s检验均P>0.05，提示本研究存在发表偏倚可能性小。

2.6 敏感性分析 对各结局指标运用逐一排除法进行敏感性分析，评价结果的稳定性。即每次排除1个研究，对剩余研究重新Meta分析，观察单个研究对总体合并效应量的影响。结果显示，各结局指标合并结果均未发生明显变化。

3 讨 论

KOA是中老年人常见骨骼、肌肉系统疾病，常导致关节肿痛、僵直，严重影响患者的生活质量[3]。现有的治疗方案均不能阻止KOA病情进展，治疗仍以缓解关节疼痛、改善关节功能为主[4]。关节腔内注射HA是目前临床上最常用的治疗手段之一，其近期疗效确切，被多个临床实践指南推荐[10-12]。O3是近10年兴起的KOA治疗手段，大量临床试验表明O3疗效显著，但是否优于HA，现有研究结论不一致[14-15]。因此，本研究通过Meta分析的方法比较O3与HA对KOA的疗效，结果表明O3在治疗有效率、缓解关节疼痛方面短期疗效优于HA，二者不良反应率及远期疗效无明显差别。

O3是一种强氧化剂，又称“活性氧”，参与氧化还原反应最终产物为O2。O3具有灭菌、抗炎、镇痛和免疫调节等作用。并且起效迅速，注射入关节腔后，3～5 min即可发挥作用[36]。O3中含过氧化氢，可诱导抗氧化酶过度表达，中和炎性反应中产生的超氧化物，拮抗炎性因子(IL-1、IL-6、TNF-α等)，从而起到抗炎作用。O3也可直接作用于神经末梢，抑制中间神经元合成与释放前列腺素、缓激肽及致痛复合物等，使疼痛因子生成减少，达到镇痛效果。此外，它还可通过调整关节液的渗透压、酸碱平衡，改善关节液微环境，从而加速炎症消除和肿胀消退[37]。因此，在KOA治疗中，O3能快速起到缓解疼痛、改善膝关节功能的目的。

然而，对于O3给药频次、剂量及最佳安全、有效浓度，现有研究结论不一。纳入的研究，给药频率均为每周1次，但最少给药次数为2次，最多为5次，浓度最低为15 μg/mL，最高为50 μg/mL，单次剂量最低为10 mL，最高达80 mL(表1)。O3给药方式差异较大，这也可能是研究结论存在争议原因之一，也是本研究异质性的主要来源之一。有研究认为40 μg/mL治疗效果优于20 、30 μg/mL[38-39]，也有研究显示30 μg/mL优于20 、40 μg/mL[40]或优于20 、60 μg/mL[41]，还有研究发现浓度越高，镇痛越迅速、效果越好，但高于40 μg/mL易致关节软骨损害[42]。相关动物试验也发现浓度高于40 μg/mL，兔膝软骨出现超氧化损伤[43]。国外在KOA治疗中运用O3较国内保守，浓度为20～25 μg/mL，剂量为7～20 mL[44-45]。最近国际臭氧科学委员会(International Scientific Committee of ozone therapy，ISCO3)推荐在KOA治疗中，O3可每周1次约3周，浓度为10 μg/mL起，若首次效果不佳，可在第2次增加浓度，直至20 μg/mL左右，单次剂量不超过20 mL。然而，现有的证据仅基于病例报告及动物试验，对于临床治疗而言，其最佳给药浓度、剂量、频次仍需开展大量高质量RCT予以明确，这也是今后O3治疗KOA重点研究方向之一。

VAS是现公认的评价疼痛的量化指标，已被广泛运用于关节疼痛程度的测量及治疗效果的评价。本研究显示，在O3关节腔内注射治疗后1个月和3个月VAS下降较HA明显，各研究间无明显异质性(I2=0%)，然而随访6个月，研究结果间的差异较大，但各研究均显示O3优于HA，因此，O3与HA相比短期缓解疼痛疗效好的结论是可靠的。但长期疗效上，两者无明显差异，可能由于随时间的延长，O3及HA的代谢、消耗，其抗炎、镇痛等作用效果减弱或消失，使关节炎症状再次出现，反映出O3与HA一样均不能改变KOA的发病本质和阻止KOA进展。纳入的研究中，4项研究报告了治疗过程中不良反应例数，表现为膝关节肿胀、疼痛，均自行或经短暂处理症状消失，未见严重并发症，说明了O3治疗KOA的安全性。

本研究主要存在以下方面不足：(1)尽管进行了全面的数据库检索，但符合纳入标准的文献量较少，有些结局指标或其亚组仅有1～2个研究，这可能影响到结论的稳定性；(2)治疗KOA的英文文献多为病例报告，研究类型不符，仅有1篇RCT[46]用德语发表，未能纳入(这些研究结论均与本研究结果相符)。不排除有研究发表于其他语言，因此本研究有存在语言偏倚的风险；(3)纳入研究的方法学质量较低，这可能对本研究结果产生一定影响。然而，本研究无明显发表偏倚，敏感性分析各结局指标均未发生明显变化，因此，本研究的结论是可靠的。本研究还指明了现有研究存在的不足，为未来的研究指明了方向，具有一定的临床和科研指导价值。

综上所述，O3治疗KOA在有效率、缓解疼痛症状方面短期疗效优于HA，但长期疗效有待于进一步研究明确，两种治疗方法在治疗不良反应率上无明显差别。O3是一种安全、有效的治疗方法，值得临床推广。基于当前研究的缺陷，本研究结论仍需开展大量高质量、长期随访的RCT予以证实。

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Safety and effectiveness of ozone versus hyaluronic acid for treating knee osteoarthritis:a Meta analysis

HuBingyan1,AiJinwei2,3,LiuChufan3,ChengQiong3,YaoZhongjun1△

(1.DepartmentofMicroscopicOrthopedics,TaiheHospital/AffiliatedHospitalofHubeiUniversityofMedicine,Shiyan,Hubei442000,China;2.DepartmentofOrthopedics,AffiliatedXiangyangHospital,HubeiUniversityofMedicine,Xiangyang,Hubei,441000,China;3.Evidence-BasedMedicineCenter,AffiliatedXiangyangHospital,HubeiUniversityofMedicine,Xiangyang,Hubei,441000,China)

[Abstract] Objective To compare the safety and effectiveness between ozone (O3) and hyaluronic acid (HA) in treating knee osteoarthritis(KOA) by using the meta analysis method.Methods The relevant randomized controlled trials(RCTs) in PubMed,Cochrane Library (issue 1,2016),Embase,CNKI,CBM,VIP,and Wan-Fang databases were retrieved from their establishment to January 23,2016.Two reviewers independently screened the literatures,extracted the data and evaluated the quality of the included RCTs.The results were performed the statistical analysis by using the RevMan5.3 and Stata13.0 software.Results Twenty RCTs involving 2 136 KOA patients were included.Compared with the HA treatment of KOA,the O3treatment had higher treatment effective rate[odds ratio(OR)=2.78,P<0.01],and better pain relief effect[at 1,3,6 month after treatment:mean difference(MD)=-0.25,-0.71,-1.70,P<0.01 ].There were no statistically significant differences in complications between the two treatment methods[OR=0.84,P=0.56].Conclusion Current evidences indicate that the short-term therapeutic effect of O3for KOA is superior to HA,and the safety is similar.

osteoarthritis,knee;ozone;hyaluronic acid;Meta-analysis

2016年度重庆市出版专项资金资助项目

胡炳炎(1982-)，主治医师，硕士研究生，主要从事骨关节病和四肢创伤治疗研究。△

，E-mail:Yaozj2005@126.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.09.028

R684.3

A

1671-8348(2017)09-1240-06

2016-07-29

2016-11-27)