注射用尖吻蝮蛇血凝酶在肝切除手术中止血效果及安全性的比较

李春桃，胡小东，陈 果，胡浩文，陈 涛，苏 松，李 波

(西南医科大学附属医院肝胆外科,四川泸州 646000)

论著·临床研究

注射用尖吻蝮蛇血凝酶在肝切除手术中止血效果及安全性的比较

李春桃1，胡小东2，陈 果3，胡浩文4，陈 涛5，苏 松6，李 波7△

(西南医科大学附属医院肝胆外科,四川泸州 646000)

目的 比较注射用尖吻蝮蛇血凝酶与其他止血药物在肝切除术中的止血效果，并观察临床安全性。方法 将2014年11月至2016年2月该院肝胆外科行肝切除术的122例患者按照术前纳入及排除标准分为注射用尖吻蝮蛇血凝酶(A组)、注射用矛头蝮蛇血凝酶(B组)及醋酸去氨加压素注射液组(C组)，按照临床研究方案给药后对3组患者疗效性指标(切口创面止血时间、切口创面出血量、术后24 h引流量)和手术前、后安全性指标(血常规、凝血功能、肝肾功能)进行比较。结果 3组患者的切口创面止血时间、切口创面出血量、术后24 h引流量差异无统计学意义(P>0.05)；各组患者血常规、凝血功能、肝肾功能指标给药前和给药后第3天组间及组内比较，差异无统计学意义(P>0.05)；出院时心电图、双下肢B超检查均未见异常；本次临床研究中各组病例无不良事件发生。结论 注射用尖吻蝮蛇血凝酶在肝切除术中的止血效果与其他止血药相似，对手术后血常规、凝血功能、肝肾功能指标无影响，具有较好的疗效性及安全性，值得在肝切除术中使用。

肝切除术；注射用尖吻蝮蛇血凝酶；止血效果；安全性

在肝脏切除术中肝断面渗血是不可避免的难题，减少外科手术失血、保持术野清晰、防止重要组织损伤，对保证手术安全具有重要的临床意义[1]。注射用尖吻蝮蛇血凝酶是我国自主研发，由CFDA于2008年9月批准并正式上市的国家Ⅰ类新药，目前主要应用于手术创面的止血。本次临床研究拟将注射用尖吻蝮蛇血凝酶用于肝切除术患者，与注射用矛头蝮蛇血凝酶及醋酸去氨加压素注射液进行对比，比较各自止血效果及观察临床安全性，为临床用药提供依据。

1资料与方法

1.1 一般资料 2014年11月至2016年2月于本院肝胆外科就诊，术前诊断为肝占位性病变并接受肝脏手术的患者122例，年龄21～75岁，采用随机数字表法分为注射用尖吻蝮蛇血凝酶(A组：43例)、注射用矛头蝮蛇血凝酶(B组：40例)及醋酸去氨加压素注射液组(C组:39例)3组，术后所有肝占位性病变患者病理诊断均为肝癌。纳入标准：有明确肝占位性病变，接受肝切除术治疗的患者；年龄18～75岁；无心肺、血液系统等疾患；术前未经抗凝治疗及使用止血药物，凝血功能正常；术前肝肾功能大致正常；美国麻醉医师协会(ASA)Ⅰ～Ⅱ级；非妊娠期、月经期或哺乳期妇女。排除标准：有过敏体质及对本次药物成分过敏的患者；有凝血功能异常病史；有血栓形成病史；术前肝肾功能异常；HIV阳性；白细胞(WBC)<3.50×109/L、红细胞(RBC)<3.00×109/L、血小板(PLT)<30.00×109/L、血红蛋白(Hb)<90.00 g/L；严重脂代谢异常；血糖控制不佳和甲状腺功能亢进症的患者。本研究开始前均取得患者及其家属知情同意权，并通过医院伦理委员会审批。 3组患者的性别、年龄、体质量指数(BMI)、手术方式、切口长度、手术时间等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

1.2 方法

1.2.1 用药方法 使用的药物分别为：注射用尖吻蝮蛇血凝酶(规格：1单位/瓶，批号：21507151，北京康辰药业有限公司)；注射用矛头蝮蛇血凝酶(规格：1单位，批号：1506071，蓬莱诺康药业有限公司)；醋酸去氨加压素注射液(规格：1 mL：4 μg，批号：1021150303，深圳翰宇药业股份有限公司)。A、B组术前15～20 min左右使用灭菌注射用水2 mL溶解2单位药物后分别对患者缓慢静脉注射，注射时间不少于1 min；C组按去氨加压素0.3 μg/kg术前15～20 min加至生理盐水静脉滴注；术后当天各试验组按术前用药方法追加1次用药(距上次给药间隔大于或等于6 h)；术后第1、2天按照术前用药方法每天用药1次，术后第3天清晨空腹复查凝血功能、血常规及肝肾功能；出院时复查心电图，双下肢行B超检查。

1.2.2 观察方法 所有进入试验的患者全身麻醉成功后，常规消毒铺巾，沿术前拟定切口标记线使用手术刀切开皮肤、皮下组织，直至肌鞘前(肌鞘不切开)，随即将事先称过质量的无菌干纱轻置于手术切口中，间隔15 s左右观察1次切口出血情况，无活动出血时计时停止，记录止血时间并将染血纱布称质量，求出切口出血量(切口出血量=染血纱布质量-干纱布质量)；切口长度使用事先准备好已消毒的钢尺测量，上述数据均记录在临床研究表内。切开皮肤过程中若遇明显出血点，先用止血钳夹控，待观测止血效果结束后使用电刀电凝止血处理。称质量所用电子天平：型号CP114，奥豪斯仪器(上海)有限公司制造，精确度0.01 g，最大称量110 g。观察所用电子秒表：双排10道记忆秒表，精确度0.01 s，型号：PC-2810，深圳市惠波工贸有限公司生产；测量长度所用钢直尺：精确度1 mm，型号：DL8030。

1.2.3 观察指标 3组患者手术切口创面出血量、创面止血时间、术后24 h引流量；3组患者手术前与给药后第3天血常规、凝血功能及肝肾功能指标，并观察不良事件；3组患者出院时心电图、双下肢B超检查结果。

2 结 果

2.1 3组患者切口创面止血时间、切口创面出血量、术后24 h引流量比较 3组患者切口创面止血时间、切口创面出血量、术后24 h引流量比较，差异无统计学意义(P>0.05)，3种药物止血效果相似，见表2。

2.2 3组患者手术前与给药后第3天血常规、凝血功能及肝肾功能指标组间比较 3组患者手术前与给药后第3天血常规、凝血功能及肝肾功能指标组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)；组内比较差异亦无统计学意义(P>0.05)，见表3～5。

表1 3组患者一般资料的比较

表2 3组患者止血效果比较±s)

表3 3组患者手术前与给药后第3天血常规的比较±s)

表4 3组患者手术前与给药后第3天凝血功能比较±s)

表5 3组患者手术前与给药后第3天肝肾功能的比较±s)

3 讨 论

我国肝癌患者大部分由慢性乙型肝炎发展而来，当肝硬化伴肝功能不全时，血浆蛋白合成能力下降，血液中肝素和类肝素抗凝物质增多，凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X)前体不能活化为有功能的凝血因子，将使机体凝血功能发生缺陷；加之肝脏大部分位于右季肋区，有肝固有动脉及门静脉双重血液供应，且质地脆弱，因而肝切除术具有手术难度大、时间长、出血多等特点[2-3]。另据文献报道，增加术中出血量及输血与肝癌切除术后肿瘤复发和死亡是有关联的[5-6]。因此，使用不影响机体凝血功能又安全可靠的止血药物来辅助减少手术失血，具有非常重要的临床意义。

白雪等[10]通过分离、纯化巴西矛头腹蛇毒液制得具有止血作用的巴曲酶以来，至今可应用于临床的蛇毒类凝血酶已多达30余种。蛇毒类血凝酶具有促凝活性，作用于人体时具有起效快、作用持久、毒性低等生物学特点，因而近年来临床上广泛应用于各类外科手术创面的止血[11]。

注射用尖吻蝮蛇血凝酶是于我国尖吻蝮蛇(俗称五步蛇)蛇毒中提取出的1种单一组分纯度达到99%的蛇毒类凝血酶，该酶结构和功能与人类凝血酶相似，仅含有单一类凝血酶成分，而不含凝血因子Ⅹ；同时苏灵不诱导凝血酶因子的释放，不影响血液中凝血酶原和血小板数量，在正常血管内没有血小板凝聚作用，不引起血液高凝状态和弥散性血管内凝血(DIC)，无血栓形成危险，避免了蛇毒类止血药物可能致血液高凝状态和正常血管内血栓形成的潜在隐患，与传统的蛇毒类血凝酶制剂不同[12-13]。

注射用去氨加压素是一种在结构上与天然垂体后叶激素--精氨酸加压素类似的止血药物，广泛用于手术止血，并见其应用于肝切除术中，可增强肝切除术患者的凝血功能,减少术中出血量[14]。注射用尖吻蝮蛇血凝酶虽见应用于甲状腺、泌尿外科、妇产科、肝内胆管结石等专科手术的止血研究，但尚未见文献报道其应用于肝切除术中止血效果的研究[19-22]。

注射用尖吻蝮蛇凝血酶由于其不影响凝血酶的生成,无传统蛇毒血凝酶对“凝血瀑布”正反馈作用等药物作用机制[23]，在临床多中心试验证实，单组分尖吻蝮蛇血凝酶止血效果显著且安全性高[24-25]；此次研究中3个药物组的切口创面止血时间、切口创面出血量、术后24 h引流量均无显著差异，同时各组患者血常规、凝血功能、肝肾功能指标给药前和给药后第3天组间及组内比较也无显著差异，表明3种药物止血效果相似。本次试验中各组病例无不良事件发生，出院时心电图、双下肢B超检查均未见异常。由此可见，尖吻蝮蛇血凝酶在肝切除术中的止血效果与其他止血药相似，对手术后血常规、凝血功能、肝肾功能指标无影响，具有相似的疗效性，且安全可靠，值得在临床上推广。

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Comparison of hemostatic effect and safety of injection of Agkistrodon acutus venom coagulation in liver resection

LiChuntao,HuXiaodong,ChenGuo,HuHaowen,ChenTao,SuSong,LiBo△

(DepartmentofHepatobiliarySurgery,theHospitalAffiliatedtoSouthwestMedicalUniversity,Luzhou,Sichuan, 646000,China)

Objective To compared hemostatic effect of agkistrodon haemocoagulase and other hemostatic agents in hepatectomy,and observe clinical safety.Methods From November 2014 to February 2016,122 patients undergoing hepatectomy of the department of hepatobiliary surgery in the hospital，according to the inclusion and exclusion criteria，were randomly divided into three groups,which was group A-haemocoagulase agkistrodon for injection,group B-ferdelance haemocoagulase for injection and group C-desmopressin acetate injection.After drug administration,according to the clinical research plan,the indexes for therapeutic effects-bleeding time of wound, bleeding volume of wound, postoperative drainage volume for 24 h,preoperative and postoperative safety indices- Routine blood test,clotting function,liver and kidney function were compared among the three groups.Results The general data of the 3 groups were comparable.The bleeding time of wound, bleeding volume of wound,postoperative drainage volume for 24 h showed no significant difference(P>0.05).Routine blood test,coagulation function,liver and kidney function,pre-admi nistration and post-administration administration of the group on the third day between and within groups were compared and showed no significant difference(P>0.05).ECG and lower extremity ultrasound examination showed no abnormality in each group.No adverse events happened in the cases of groups for the clinical study.Conclusion Hemostatic effects of haemocoagulase agkistrodon for injection and other hemostatic drugs were similar in hepatectomy.No sinificant adverse effects on postoperative routine blood, coagulation function,liver and kidney function,with good efficacy and safety,being worthy of using widely worth in hepatectomy.

hepatectomy;agkistradon haemocoagulase;hemostatic effect;security

李春桃(1988-)，在读硕士，主要从事肝癌及基治疗方面的研究。△

，E-mail:liboer2002@126.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.08.020

R969.4

A

1671-8348(2017)08-1070-03

2016-09-06

2016-12-06)