阿托伐他汀钙致老年患者局部疼痛伴肿胀1例

苏 竹，刘 旭，徐 勇，金荣杰，李玉峰*

(1解放军总医院心血管内科，北京 100084；2稷山正身医院心血管内科，运城 043200；3武警总医院药剂科，北京 100069)

1 病例资料

患者男性，86岁，主因“反复胸闷、气短20年，加重4 h”于2016年7月5日入院。既往高血压病，慢性阻塞性肺疾病，前列腺癌术后，陈旧性脑梗死，高脂血症，胸腺瘤放疗术后病史。吸烟10余年，现已戒烟20年。心绞痛初期间断服用阿司匹林、辛伐他汀、硫酸氢氯吡格雷、单硝酸异山梨酯等药物，症状仍反复发作且有加重趋势。

入院后拟调整用药。冠脉造影检查提示三支病变合并闭塞病变和微小血管弥漫性病变，进行手术介入治疗的可行性极小，患者也坚决拒绝。血脂化验结果显示低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)为2.1～2.4 mmol/L，仍未达标(<1.8 mmol/L)，故降低血脂的方案由单用辛伐他汀改为阿托伐他汀钙+依折麦布，以降低LDL-C，从而减少冠心病的危险因素。给予内科保守治疗，用药方案具体如表1所示。

经过上述治疗后，患者心绞痛症状逐渐缓解(图1)。但2016年8月11日出现右下肢腘窝约18 cm范围内的肌肉疼痛、肿胀，局部皮肤温度不高、无发红。测得双侧大腿最宽处周径(腘窝上14 cm处)左侧40 cm，右侧35 cm。为分析患者局部肌肉肿胀的原因，请风湿科及骨科会诊，意见如下：予以血常规、血沉、凝血常规、风湿系列、自身抗体谱11项、肿瘤标志物、肌酸激酶(creatine kinase，CK)、腹腔淋巴结、双侧髂静脉、双下肢动静脉超声等相关检查，结果均未发现明显异常。双侧股骨正侧位X线片示右侧软组织内条状致密影。床旁右侧大腿软组织超声示右大腿中下段皮下脂肪层增厚，厚度约0.9 cm，水肿待除外；右大腿中下部肌层内可见不规则低回声区，范围约3.6 cm×0.7 cm。对症给予青鹏软膏、红花油、红药贴膏等局部涂抹、敷贴。

2016年8月17日，肌肉局部症状未见明显缓解，考虑肌肿胀可能是由阿托伐他汀钙引起，停用该药，期间并未调整其他用药。停药后患者自觉局部肌肉肿胀和疼痛逐渐缓解。反复测量双侧大腿周径，并观察周径变化差值，8月26日双侧差值恢复正常(表2)。8月25日对患者行他汀类药物基因检测，结果提示：SLCO1B1 388A>G，GG纯合突变型；SLCO1B1 521T>C，TT野生型；APOE526C>T，CC野生型；APOE388 T>C，TC杂合突变型；SLCO1B1基因型：*1b/*1b；APOE基因型：E3/E4。

2 讨 论

他汀类药物在心血管疾病的一级预防和二级预防中有明显益处[1]。随着此类药物的广泛应用，其肌毒性等不良反应也相继被报道，而有关肌肉肿胀的不良反应却少有报道。他汀类发生肌病的相关机制可能是药物抑制胆固醇合成，导致肌细胞膜合成代谢障碍。他汀类还可使泛癸利酮(辅酶Q10)降低，导致肌细胞线粒体紊乱，引起细胞内钙超载、直接抑制肌再生等，最终导致肌病的发生。

图1 血生化检查指标变化趋势图

DateRightLeftDifference2016-08-1940.035.05.02016-08-2039.335.04.32016-08-2138.034.04.02016-08-2236.835.01.82016-08-2336.635.01.62016-08-2436.534.02.52016-08-2635.034.01.0

一般来说，他汀类药物肌毒性的发生率与剂量呈正相关，临床表现为肌痛、肌触痛、肌无力、跛行，严重者可引起横纹肌溶解症(肌溶解)。肌痛是指肌肉疼痛或无力，无CK升高。肌炎是指有肌肉症状并伴CK升高，常高于正常上限 10倍。若出现肌炎后继续用药，则可进展为肌溶解，这是他汀类药物最严重的罕见并发症[2]。较轻程度的肌病更常见，高达5%的患者可能存在肌痛[3]。据报道[1]，约0.3%～33.0%的患者存在肌损伤的症状(主要表现为局部或全身部位肌痛)，但CK却无明显升高。

血管神经性水肿[4]多与自主神经功能障碍、过敏反应和遗传性因素有关。青年多见，发病前有周身不适、寒战或发热等前驱症状。发作性起病，多有缓解期，缓解期多无相关临床表现。此症状与本患者症状不符。床旁B超排除了肢体静脉血栓、静脉炎、象皮腿等局部静脉、淋巴回流受阻或毛细血管通透性增加引起的外周水肿。考虑本例为药物导致的局部水肿。阿托伐他汀钙口服吸收迅速，1～2 h达血药峰浓度，消除半衰期为14 h，其对羟甲基戊二酸辅酶A还原酶抑制活性的半衰期为20～30 h。该患者出现的肌痛和肿胀在停药约24 h后得以逐渐缓解，这与阿托伐他汀钙引起的不良反应具有合理时间关系，故考虑肌肿胀可能是由阿托伐他汀钙引起。

目前针对他汀类药物基因型的研究表明，影响该类药物不良反应及药效较多的是SLCO1B1和APOE基因。在他汀类药物代谢中，由SLCO1B1基因编码的有机阴离子转运多肽(OATP1B1)负责将血液中的他汀转移至肝脏中代谢，转化为有活性的物质。研究表明SLCO1B1基因具有遗传多态性，其中388A>G、521T>C是两种常见的单核苷酸多态性，可以形成4种单倍型：SLCO1B1*1a、SLCO1B1*1b、SLCO1B1*5和SLCO1B1*15。突变的SLCO1B1基因引起编码的OATP1B1转运活力减弱，表现为肝脏摄取他汀能力降低，引起他汀类药物血药浓度上升，从而增加患者横纹肌溶解症或肌病的风险[5,6]。人类APOE基因被认为是高脂血症及动脉粥样硬化性血管病的易感候选基因。该基因定于19号染色体上，主要有两种单核苷酸多态性：526C>T和388T>C，可形成3种单倍型：APOE3、APOE2和APOE4。APOE基因型主要与他汀类药物的降脂疗效有一定的关系。据文献报道，APOE4携带者患冠心病的风险相较APOE3基因携带者要高40%，并且他汀类药物对APOE4携带者疗效往往不佳，而对APOE2基因携带者的降脂作用最强。该患者SLCO1B1基因型：*1b/*1b，APOE基因型：E3/E4。根据相关研究[7]分析：该患者服用他汀类药物导致肌病和肌溶解风险较低，可使用常规剂量，且对他汀类药物降脂效果差。但是，本例患者在停用阿托伐他汀钙后，肌肉肿胀和疼痛均得以缓解，提示临床中他汀易感基因检测只是一个参考意见，要结合患者的综合情况进行个体化分析。

尽管目前阿托伐他汀钙的二级预防效果明确，但其不良反应却是不容忽视的，尤其对于以下人群：老年人、合并多系统疾病者、慢性肾功能不全者和糖尿病患者。对于此类患者，在临床工作中应提高警惕性，定期监测肝肾功能，以及时发现各种不良反应[8]。同时应坚持个体化治疗原则，权衡利弊，使患者的临床获益最大化。

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