注射用丹参多酚酸盐联合常规西药治疗稳定型心绞痛研究的疗效及安全性探讨

李园+王连心+谢雁鸣

[摘要] 近年來，国内采用注射用丹参多酚酸盐（smiltiorrhizadepsidesal，SMDS）联合西药治疗稳定型心绞痛（stable angina pectoris，SAP）取得了较好的临床疗效，SMDS是从活血化瘀类中药丹参中提取其水溶性有效成分制备而成，具有活血、化瘀、通脉的作用，用于治疗Ⅰ级和Ⅱ级SAP。通过检索PubMed，EMbase，the Cochrane Library，CNKI，VIP，WanFang Data和CBM数据库对SMDS联合单纯常规西药治疗SAP的疗效及安全性进行探讨。发现SMDS联合常规西药治疗SAP的疗效优于单纯常规西药治疗，也优于丹参注射液、复方丹参注射液等同类中药联合常规西药治疗SAP的疗效；对降低血液粘稠度、动脉粥样硬化、改善微循环方面具有积极作用。临床研究中SMDS联合常规西药治疗SAP的不良反应（adverse drug reaction，ADR）报道与自发呈报系统（spontaneous reporting system，SRS）中发现的SMDS相关ADR预警信号基本一致。总体来看，临床SMDS联合常规西药治疗SAP的ADR发生率较低，无严重ADR发生，安全性较好。目前，马来酸桂哌齐特注射液、果糖二酸钠、盐酸普罗帕酮、盐酸罂粟碱注射液等心血管疾病相关药物与SMDS联合用药存在配伍禁忌，临床使用时应引起高度重视。

[关键词] 注射用丹参多酚酸盐；稳定型心绞痛；联合用药；有效性；安全性；不良反应；配伍禁忌

[Abstract] In recent years，Chinese patent medicines such as smiltiorrhizadepsidesal（SMDS） injection are combined with western medicine to achieve good clinical efficacy for stable angina pectoris（SAP）. SMDS is prepared by the water-soluble active ingredients extracted from Salvia miltiorrhiza，with the functions of promoting blood circulation，removing blood stasis and activating blood vessels，and it is used to treat type ⅠSAP and type ⅡSAP. The efficacy and safety of SMDS combined with simple routine western medicine for SAP were investigated by searching PubMed，EMbase，the Cochrane Library，CNKI，VIP，WanFang Data and CBM Database. SMDS combined with conventional western medicine treatment showed better efficacy for SAP as compared with western medicine alone，and better than other traditional Chinese medicines（such as Danshen injection and compound Danshen injection） combined with conventional western medicine. It was found that SMDS had a positive role in reducing blood viscosity，atherosclerosis，and improving microcirculation. The reported adverse drug reactions （ADRs） of SMDS combined with conventional western medicine therapy in clinical research were basically the same with ADRs reported by spontaneous reporting system（SRS） warning signals. Overall，SMDS combined with conventional western medicine had low incidence of ADR and no serious ADR occurred for SAP treatment in clinical trials. Currently，some drugs related to cardiovascular diseases such as ascinepazidemaleate injection，sodium succinate，propafenone hydrochloride and papaverine hydrochloride injection combined with SMDS have incompatibility，which should be highly emphasized in clinical use.

[Key words] smiltiorrhizadepsidesal（SMDS）；stable angina pectoris（SAP）；combination；effectiveness；safety；adverse reactions；incompatibility

doi：10.4268/cjcmm20162403

注射用丹参多酚酸盐（smiltiorrhizadepsidesal，SMDS）是从活血化瘀类中药丹参中提取其水溶性有效成分制备而成，具有活血、化瘀、通脉的作用，用于治疗Ⅰ级和Ⅱ级稳定型心绞痛（stable angina pectoris，SAP），中医辨证为心血瘀阻证的患者[1]。SMDS中80%为丹参乙酸镁（magnesium lithospermate B，MLB），其余20%包括迷迭香酸钠、紫草酸镁、丹参素钾、紫草酸二钾、丹参乙酸二钾等，其中以MLB的药理作用最强，也是治疗心血管疾病最重要的有效成分[1-2]。临床前药理学研究显示，其在抗动脉粥样硬化[3]、清除自由基[4]、防止内皮功能障碍[5]、抗氧化反应和减轻心肌缺血再灌注损伤[6]方面具有良好的改善治疗作用。近年来，国内采用SMDS等中成药联合西药治疗SAP取得了较好的临床疗效，因此本研究通过PubMed，EMbase，the Cochrane Library，CNKI，VIP，WanFang Data和CBM数据库检索SMDS联合常规西药治疗SAP的相关研究各数据库，检索时间范围均为建库时间至2016年3月17日，得到疗效评价相关文献22篇，涉及不良反应报道6篇，临床配伍禁忌报道19篇，故对以上研究进行有效性及安全性综述。

1 有效性综述

对SMDS联合常规西药治疗SAP的相关研究进行总结发现，其临床多与阿司匹林、硝酸异山梨酯、钙拮抗剂、β受体阻滞剂、血管紧张转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素阻断剂（ARB）等常规西药联合应用。对SMDS联合单纯常规西药与单纯西药治疗SAP的疗效，以及SMDS联合常规西药和其他中药联合常规西药治疗SAP的疗效进行比较，结果均为SMDS联合常规西药的疗效更好，差异均有统计学意义（P<0.01）。

1.1 与单纯常规西药治疗SAP的疗效比较 陆立志等[7]对该院64例SAP患者采用随机对照研究，联合用药组和单纯常规西药治疗组各32例。治療14 d结果显示，联合用药治疗后的心绞痛发作次数、硝酸甘油用量均明显低于单纯常规西药治疗，电图改善率分别为65.6%，43.7%。叶瑞印等[8]对该院75例SAP患者进行随机对照研究，联合用药组38例，单纯常规西药治疗组37例。治疗14 d后结果显示，联合用药组的心绞痛疗效和心电图疗效均优于单纯常规西药治疗组，总有效率分别为86.84%，64.86%。徐伟忠等[9]对50例SAP患者进行随机对照试验研究，2组各25例，治疗10 d后结果显示，联合用药组在心绞痛和心电图疗效方面均优于单纯常规西药治疗组。黄华文等[10]研究结果显示，70例SAP患者治疗14 d后，联合用药组（35例）在心绞痛和心电图改善方面的疗效均优于单纯常规西药治疗组（35例）。陈述等[11]研究结果显示，82例SAP患者治疗14 d后，联合用药组（44例）在血压、心率、心绞痛发作频率和次数，硝酸甘油用量等方面均优于单纯常规西药治疗组（38例）。王娜等[12]报道200例SAP患者，随机分为2组，治疗14 d后联合用药组总有效率为91%（91/100），对照组总有效率为70%（70/100）。卢结文等[13]将126例SAP患者分为2组，治疗14 d后结果显示，联合用药组（68例）对胸闷、心绞痛发作次数和持续时间、心电图、硝酸甘油用量的改善均优于单纯常规西药治疗组（58例）。楚建杰等[14]对120例老年SAP患者的资料进行了回顾性研究，联合用药组和单纯常规西药治疗组各60例，联合用药组在常规西药治疗的基础上使用SMDS+左卡尼汀注射液。研究结果显示，联合用药组的总有效率和心电图改善情况均优于单纯常规西药治疗组，治疗后总有效率分别为90%，63.3%，心电图改善的总有效率分别为86.7%，53.3%。

1.2 与丹参注射液联合常规西药治疗SAP的疗效比较 王石等[15]采用随机、单盲、阳性药对照试验对75例SAP患者进行研究，治疗10 d后结果显示，SMDS联合阿司匹林等常规西药治疗组（45例）对心绞痛程度、发作次数、硝酸甘油用量、心电图各项指标的改善情况均优于丹参注射液联合阿司匹等常规西药治疗组（30例），总有效率分别为90.0%，53.3%。李湘平等[16]采用随机对照方法对168例SAP患者进行研究，治疗14 d后，SMDS联合常规西药组患者（88例）的心绞痛和硝酸甘油用量均明显少于丹参注射液联合常规西药治疗组患者（80例）。

1.3 与复方丹参注射液联合常规西药治疗SAP的疗效比较 王晓平等[17]将164例SAP患者随机分为2组，均82例，在美托洛尔、阿托伐他汀、硝酸异山梨酯等常规西药治疗基础上分别联合SMDS和复方丹参注射液。治疗14 d结果显示，联合SMDS组对心绞痛发作次数及持续时间的改善情况均优于联合复方丹参注射液组，总有效率分别为93.9%，76.8%。谭其平等[18]对58例SAP患者进行随机对照试验研究，在美托洛尔、福辛普利钠片、阿托伐他汀、硝酸异山梨酯等常规西药治疗基础上联合SMDS 30例，联合复方丹参注射液28例，治疗14 d后结果显示，SMDS组的疗效明显优于复方丹参注射液组，总有效率分别为93.3%，67.9%。

1.4 与其他中药联合常规西药治疗SAP的疗效比较 吴晓俊等[19]对该院100例SAP患者在低分子肝素、阿司匹林、钙拮抗剂等常规西药治疗基础上，50例联合SMDS，50例联合葛根素治疗。治疗14 d结果显示，联合SMDS组在对心绞痛和心电图改善的总有效率均优于对照组，心绞痛症状的总有效率分别为96%，76%，心电图改善的总有效率分别为92%，80%。王侠等[20]采用非随机同期对照方法对88例SAP患者在常规西药治疗基础上联合SMDS治疗（50例），联合丹参酮2a磺酸钠注射液治疗（38例），治疗14 d结果显示，联合注射用丹参多酚酸盐组的心绞痛总有效率优于联合丹参酮2a磺酸钠注射液，心电图疗效和硝酸甘油减停率无显著差异。

2 实验室指标变化综述

SAP的发生与血管狭窄、血液黏度增加、心肌缺血缺氧密切相关，如全血黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数、血小板聚集率、P选择素指标等血液流变学指标是临床判断SAP患者病情的重要血液学表现[21-22]。

2.1 对血液流变学指标的影响 已有研究证实，冠心病患者血液流变学指标存在异常是胆固醇、甘油三酯、血浆纤维蛋白原增高的结果，改善微循环对冠心病患者的治疗有积极作用[23]。王娜等[12]对200例SAP患者分为2组，100例予以扩血管药，利尿药，ACEI，ARB，洋地黄制剂，β受体阻滞剂等常规西药治疗，100例在常规西药治疗的基础上联合SMDS。治疗结果显示，治疗24周后2组全血黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数等较治疗前均有明显改善，联合SMDS组的指标改善情况明显优于单纯西药组，组间差异有统计学意义（P<0.05）。李明华等[24]将80例SAP患者分为2组，40例予以心得安、钙拮抗剂改善微循环，40例在西药基础上联合SMDS。治疗14 d后，仅使用心得安和钙拮抗剂组患者的全血高、中、低切黏度和血浆黏度均较入院前升高，联合用药组的全血高、中、低切黏度和血浆黏度均较入院前明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.2 对血小板聚集率的影响 血小板聚集和血栓形成会引起冠状动脉血流阻塞，导致心肌供血的突然减少引发心绞痛[25]。因此，抗血小板黏附和聚集，是防止血栓形、预防心肌梗死和降低死亡风险的关键环节[26]。王娜等[27]将200例SAP患者分为2组，100例予以常规西药治疗，100例联合SMDS。治疗24周前后血小板聚集率指标显示，联合SMDS组治疗前的血小板聚集率为71.49±9.55，治疗后为53.86±3.77；单纯西药组治疗前为72.44±6.20，治疗后为34.32±3.10，联合用药组的血小板聚集率明显低于单纯西药组，差异有统计学意义（P<0.05）。谭其平等[18]将58例SAP患者分为2组，30例予以常规西药联合SMDS治疗，28例予以常规西药联合复方丹参注射液治疗。治疗14 d结果显示，联合SMDS组治疗前后的血小板聚集率分别为61.46±3.45，23.23±2.23；联合丹参注射液组的血小板聚集率指标治疗前后分别为62.08±3.97，39.63±2.66。联合SMDS组对血小板聚集率的降低率均优于联合丹参注射液组，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.3 對P选择素指标的影响 研究证明，P选择素可以作为血小板激活特异性分子标志[28]，与冠状动脉粥样硬化及血栓形成有密切关系，抗P选择素治疗可能对动脉粥样硬化治疗有积极贡献[29]。谭其平等[18]将58例SAP患者分为2组，30例予以常规西药联合SMDS治疗，28例予以常规西药联合复方丹参注射液治疗。治疗14 d结果显示，联合SMDS组治疗前后的P选择素水平治疗前后分别为30.33±9.13，20.47±7.52；联合丹参注射液组的P选择素水平治疗前后分别为31.24±9.23，25.26±8.87。联合SMDS组对P选择素的降低率均优于联合丹参注射液组，差异有统计学意义（P<0.05）。

3 安全性综述

今年来，药品安全性问题被广泛专注，为确保临床安全用药，减少不良反应（adverse drug reaction，ADR）发生，加强ADR信号预警和配伍禁忌的相关研究具有重要作用。国家药品不良反应中心自发呈报系统（spontaneous reporting system，SRS）数据库中，SMDS在2009—2012年中，ADR病例报告共有739例，涉及106种不良反应发生1 310次，其中严重不良反应24例（3.25%），新发ADR有251例（33.96%），新发严重ADR有238例（32.20%）。已有研究[30]对SRS报告进行分析，前5位不良反应分别为“皮疹”、“头晕”、“瘙痒”、“头痛”和“寒颤”，并提出了“头晕”和“头痛”为SMDS相关ADR的预警信号。现将临床对注射用丹参多酚酸盐联合常规西药治疗SAP的相关不良反应报道及临床与心血管疾病相关药物的配伍禁忌总结如下。

3.1 联合常规西药治疗SAP的不良反应报告 头晕头痛相关ADR的报道共8例：1例患者开始用药时有头晕，继续用药症状自行缓解[15]；7例患者由于滴速过快出现头晕、头胀痛，调整滴速后，继续用药不良反应消失[10，13]。肝肾功能相关ADR的报道共4例：谷丙转氨酶（ALT）轻度升高3例，血清肌酐升高（Cr）1例，均无临床意义，未影响继续治疗[15，20]。轻度消化道反应ADR报道2例[16]，血、尿常规及肝肾功能均无异常变化。注射部位皮肤潮红瘙痒，注射过程中自觉心悸、面红热而停药的ADR报道2例[20]。山缨等[31]对524例75岁以上老年SAP患者使用常规西药联合SMDS后，25例出现轻度ADR的患者进行了报道。其中ADR症状主要为“胸闷”（2例）、“头晕”（2例）、“下肢水肿”（1例）、“皮肤瘙痒”（1例）、“低血压”（1例），程度均为轻中度。实验室检查ADR中，血红蛋白下降2例、ALT升高2例、Cr升高6例、粪隐血阳性7例、尿红细胞阳性1例、血糖升高1例，血钾降低2例，程度均较轻，仅1例ALT患者超过正常值上限2倍。另发现，治疗前有31例轻度肝功能异常和87例轻度肾功能异常的患者，治疗后分别有22例和34例患者恢复正常。

3.2 与心血管疾病相关西药的配伍禁忌 随着注射用丹参多酚酸盐在临床的广泛应用，其联合心血管疾病相关西药治疗SAP的临床联合用药情况也越来越普遍，加强联合用药的安全性研究具有重要意义。故对目前临床已发现的与SMDS存在配伍禁忌的心血管疾病相关西药进行总结。

杨红柳发现[32]，SMDS和马来酸桂哌齐特注射液联合使用时输液管中有乳白色絮状物出现，立即撤换输液器后患者未发生ADR。为进一步确定2个药物是否存在配伍禁忌，以100 mL 5%的葡萄糖注射液作为SMDS的溶媒；以100 mL 0.9%的氯化钠注射液作为马来酸桂哌齐特注射液的溶媒。将马来酸桂哌齐特注射液缓慢滴入SMDS溶液，两溶液交界处迅速变成乳白色，静置30 min后浑浊现象不变，多次重复试验结果相同。张娟[33]在临床应用中发现，SMDS与果糖二酸钠联合使用时，输液管中出现白色浑浊物。进一步将200 mg的SMDS溶于250 mL 5%葡萄糖中，取5 mL稀释液与5 mL果糖二磷酸钠注射液混合，注射器中出现乳白色絮状物并浮于管壁内，静置30 min后白色絮状物出现沉淀，置于烧瓶内加热2 min后白色絮状物存在。许金花等[34]将200 mg的SMDS溶于250 mL 5%的葡萄糖溶液中，取2 mL稀释液在试管内与2 mL盐酸普罗帕酮混合后出现白色浑浊现象，静置24 h后浑浊未消失亦未出现沉淀，多次重复试验结果相同。黄玲玲[35]临床发现患者静脉滴注盐酸罂粟碱注射液后，继续滴注SMDS时，滴管内出现白色浑浊液体，更换输液器后继续滴注未发生ADR。为确定是否存在配伍禁忌，将200 mg的SMDS溶于250 mL 5%葡萄糖溶液，30 mg盐酸罂粟碱溶于100 mL生理盐水，各取2 mL混合后出现浑浊液，剧烈震荡后浑浊未消失。

3.3 与其他西药的配伍禁忌 临床研究发现，SMDS还与部分抗菌药物（左氧氟沙星[36]、盐酸莫西沙星[37]、依替米星[38]、阿莫西林钠氟氯西林钠[39]、卡泊芬净[40]、替加环素[40]），脑血管疾病药物（法舒地尔[41]、长春西汀[42]、奥扎格雷[43]），消化系统药物（泮托拉唑[44]、兰索拉唑[45]、奥美拉唑纳[46]、昂丹司琼[47]），氨茶碱[48]，门冬氨酸钾镁[49]，以及转化糖电解质注射液[50]也存在配伍禁忌，临床使用应引起注意。

4 总结与展望

大量临床研究对SMDS联合单纯常规西药，单纯西药治疗SAP的疗效，以及SMDS联合常规西药和其他中药联合常规西药治疗SAP的疗效进行比较。一方面，SMDS临床多与阿司匹林，硝酸异山梨酯，钙拮抗剂，β受体阻滞剂，ACEI，ARB等常规西药联合应用治疗SAP。一方面，SMDS联合常规西药治疗SAP的疗效优于单纯常规西药治疗，也优于丹参注射液、复方丹参注射液等同类中药联合常规西药治疗SAP的疗效。另一方面，联合用药对SAP患者的血液流变学指标、血小板聚集率、P选择素等指标也具有明显的改善效果，证明了SMDS联合常规西药对降低血液黏稠度、动脉粥样硬化和改善微循环方面具有积极作用。

通过对SMDS联合常规西药治疗SAP临床研究的ADR报道情况总结发现，结果与基于SRS发现的SMDS的ADR预警信号基本一致。总体来看，SMDS临床联合常规西药治疗SAP中，ADR发生率较低，无严重不良反应发生，安全性较好。通过对目前临床报告的心血管疾病相关药物与SMDS联合用药出现的配伍禁忌总结发现，马来酸桂哌齐特注射液、果糖二酸钠、盐酸普罗帕酮、盐酸罂粟碱注射液与SMDS存在配伍禁忌，还有部分抗菌药物、脑血管疾病药物、消化系统药物等也发现存在配伍禁忌。上述药物临床使用时应引起高度重视，尽量避免联合应用，如需使用应注意冲管或更换注射器，并严密注意患者情况。

综上所述，SMDS联合常规西药治疗SAP临床疗效确切、安全性较好，但临床用药仍需注意用法用量，及不合理配伍带来的安全隐患，尽量避免ADR的发生。

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[责任编辑 曹阳阳]