非甾体抗炎药洛索洛芬钠的合成

吴朝刚, 周雄飞, 庄程翰, 沈杭州, 张兴贤*

(1. 浙江普洛家园药业有限公司，浙江 东阳 322118； 2. 浙江工业大学 药学院, 浙江 杭州 310032)

·制药技术·

非甾体抗炎药洛索洛芬钠的合成

吴朝刚1, 周雄飞1, 庄程翰1, 沈杭州2, 张兴贤2*

(1. 浙江普洛家园药业有限公司，浙江 东阳 322118； 2. 浙江工业大学 药学院, 浙江 杭州 310032)

以1-苯基-2-氯-1-酮为原料，经缩酮保护、重排、水解、酯化及氯甲基化等反应制得关键中间体2-(4-氯甲基苯基)丙酸甲酯(7)； 7与2-乙氧羰基环戊酮缩合后，再经脱羧及成盐反应合成了洛索洛芬钠，总收率36%，其结构经1H NMR和MS(ESI)确证。

1-苯基-2-氯-1-酮; 氯甲基化反应; 非甾体抗炎药; 洛索洛芬钠; 药物合成

洛索洛芬钠(1)，化学名为2-[4-(2-氧代环戊基甲基)苯基]丙酸钠二水合物，由日本三共公司研发，于1986年首次在日本上市，临床用于类风湿性关节炎、腰痛、肩周炎、颈肩腕综合症等的抗炎镇痛、手术、外伤及拔牙后的镇痛消炎和急性上呼吸道炎症的解热镇痛等[1]。

1的合成方法较多[2-7]，基本上需要经溴化反应制备2-(4-溴甲基)苯基丙酸甲酯来完成，存在反应操作繁琐、收率低、成本较高，需使用大量的金属盐催化剂和环境污染大等缺点，工业化生产具有一定局限性。

本文参考文献[3,8]方法，设计了一种1的8步合成法。以2-氯代苯丙酮(2)为起始原料，经新戊二醇保护、酸催化重排、碱性水解制得2-苯基丙酸(5)； 5经甲酯化反应制得2-苯基丙酸甲酯(6)； 6经氯甲基化反应制得关键中间体2-(4-氯甲基)苯基丙酸甲酯(7)； 7在碱性条件下与2-乙氧羰基环戊酮缩合后，在酸性条件下水解脱羧得洛索洛芬酸(9)； 9经成盐反应合成1，总收率36%，其结构经1H NMR和MS(ESI)确证。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

WRS-1A型数字熔点仪(温度未校正)；Bruker AV 400型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；FTIR-8400S型红外光谱仪(液膜法)；Finigan LCQ-MS型液质联用仪；Agilent 1200型高效液相色谱仪[色谱条件：色谱柱Kromasil C18柱(4.6 mm×250 mm， 5 μm)，流动相：乙腈/水(V/V=60/40)，检测波长：222 nm，柱温：25 ℃，流速:1.0 mL·min-1]； Agilent GC7890型气相色谱仪[色谱条件：色谱柱SPB-50 (0.25 mm×30.0 m， 0.25 m)，柱温280 ℃，进样口温度260 ℃，程序升温(100 ℃保持2 min，以15 ℃·min-1升至220 ℃，保持15 min，再以30 ℃·min-1升至280 ℃，保持15 min)]。

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1) 2-(1-氯乙基)-5,5-二甲基-2-苯基-1,3-二氧六环(3)的合成

将2 10.0 g(59.36 mmol)溶于甲苯(120 mL)中，搅拌下依次加入新戊二醇10.5 g(100.88 mmol)和对甲苯磺酸2.28 g(12 mmol)，回流(140 ℃)反应9 h(TLC跟踪)。自然冷却至室温，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色液体3 13.57 g，收率90%；1H NMRδ： 0.51(s, 3H, CH3), 1.27(s, 3H, CH3), 1.37(d,J=6.9 Hz, 3H, CH3), 3.40～3.43(m, 4H, CH2), 3.99(q,J=6.7 Hz, 1H, CHCl), 7.28～7.30(m, 1H, ArH), 7.33～7.36(m, 2H, ArH), 7.41～7.43(m, 2H, ArH)。

(2) 3-氯-2,2-二甲基丙基(2-苯基)丙酸酯(4)的合成

将3 10.0 g(39.3 mmol)溶于甲苯(50 mL)中，搅拌下加入ZnCl21.6 g(14.3 mmol)，回流(130 ℃)反应6 h(TLC跟踪)。自然降至室温，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色液体4 9.2 g，收率92%；1H NMRδ： 0.89(s, 3H, CH3), 0.93(s, 3H, CH3), 1.53(d,J=7.3 Hz, 3H, CH3), 3.26(dd,J=10.8 Hz, 12.8 Hz, 2H, CH2), 3.68(q,J=7.2 Hz, 1H, CHCH3), 3.87(d,J=11.0 Hz, 1H, CH), 3.99(d,J=11.0 Hz, 1H, CH), 7.24～7.28(m, 1H, ArH), 7.32～7.37(m, 4H, ArH)。

(3) 5的合成

将4 20.0 g(78.6 mmol)溶于甲醇(50 mL)中，搅拌下加入30%KOH水溶液(30 mL)，回流(75 ℃)反应3 h(TLC跟踪)。自然冷却至室温，用浓盐酸调至pH 2～3，用EA(2×100 mL)萃取，合并萃取液，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色液体5 10.6 g，收率90%，纯度96%(GC，归一化法)；1H NMRδ： 1.15(d,J=6.0 Hz, 3H, CH3), 3.68(q,J=6.0 Hz, 1H, CHCH3), 7.13～7.20(m, 5H, ArH)； IRν: 3 322, 2 981, 2 976, 2 864, 1 705, 1 514, 1 456, 1 412 cm-1。

(4) 6的合成

将5 30.0 g(0.2 mol)和甲醇100 mL加入反应瓶中，搅拌使其均匀；于0～5 ℃滴加浓硫酸39.0 g(0.4 mol)，滴毕，于室温反应6 h。减压蒸除约70 mL甲醇，加入水20 mL，用甲苯(2×60 mL)萃取，合并萃取液，依次用饱和碳酸钠溶液(20 mL)和水洗涤至中性，浓缩得淡黄色油状液体6 32.0 g，收率98%，纯度97%(GC，归一化法)；1H NMRδ： 1.47(d,J=7.5 Hz, 3H, CH3), 3.72(q,J=7.5 Hz, 1H, CHCH3), 4.45(s, 3H, OCH3), 7.26～7.33(m, 5H, ArH)； IRν： 3 028, 2 982, 2 951, 2 877, 1 736, 1 514, 1 454, 1 435, 1 421 cm-1。

(5) 7的合成

向250 mL三口瓶中加入无水氯化锌3.3 g(24.4 mmol)和氯磺酸35.0 g(0.304 mol)，搅拌下缓慢滴加二甲氧基甲缩醛23.0 g(0.304 mol)，滴毕，控制温度在-10 ℃以下，滴加6 20.0 g(0.122 mol)，滴毕，自然升至室温，反应7 h。缓慢倒入冰水混合物(60.0 g)中，搅拌15 min，用甲苯(2×60 mL)萃取，合并萃取液，依次用10wt%碳酸钠水溶液(20 mL)、水(40 mL)和饱和氯化钠溶液(40 mL)洗涤，减压蒸除溶剂，油泵减压蒸馏，收集110～130 ℃/133 Pa馏分得无色油状液体7 22.0 g，收率85%，纯度80%(GC，归一化法)，不需纯化直接用于下步反应。

(6) 2-[4-(1-乙氧羰基-2-氧代-1-环戊基甲基)苯基]丙酸甲酯(8)的合成

将2-乙氧羰基环戊酮23.4 g(0.15 mol)和甲苯100 mL加入反应瓶中，搅拌均匀，加入碳酸钾20.7 g(0.15 mol)，升温至回流，滴加7 21.2 g(0.1 mol)的甲苯(50 mL)溶液，滴毕，回流反应12 h。冷却至室温，加入水80 mL，分液，水相用8.2 mol·L-1盐酸(15 mL)调至pH 3.0～4.0，用甲苯(100 mL)萃取，合并萃取液，用水洗涤，减压蒸除甲苯得黄色油状液体8 30.2 g，收率91%，纯度80%(HPLC，面积归一化法)；1H NMRδ: 1.25(t,J=7.5 Hz, 3H, CH3CH2), 1.47(d,J=7.0 Hz, 3H, CH3), 1.63～1.65(m, 1H, CH2CH2), 1.89～1.96(m, 2H, CH2CH2, CH2CO), 2.03～2.07(m, 1H, CH2CO), 2.39～2.43(m, 2H， CH2CCO), 3.06(d,J=14.0 Hz, 1H, CH2Ar), 3.19(d,J=14.0 Hz, 1H, CH2Ar), 3.65(s, 3H, OCH3), 3.68(q,J=7.5 Hz, 1H, CHCH3), 4.16(q,J=7.5 Hz, 2H, OCH2), 7.09(d,J=8.0 Hz, 2H, ArH), 7.18(d,J=8.0 Hz, 2H, ArH); IRν： 2 976, 2 955, 2 889, 1 732, 1 514, 1 452, 1 435, 841 cm-1。

(7) 9的合成

将8 30 g(0.09 mol)、 48wt%氢溴酸60 mL和冰醋酸26 mL加入反应瓶中，回流反应8 h。冷却至室温，加入水50 mL，用甲苯(2×100 mL)萃取，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，加入活性炭0.2 g脱色，过滤，在冰水浴中用乙酸乙酯/正己烷(V/V=1/2)搅拌析晶，过滤，干燥得白色固体9 15.5 g，收率70%，纯度99%(HPLC，面积归一化法), m.p.108～110 ℃(108.5～111 ℃[7,9])；1H NMRδ： 1.49(d,J=7.0 Hz, 3H, CH3), 1.51～1.56(m, 1H, CH2CH2), 1.70～1.74(m, 1H, CH2CH2), 1.94～1.98(m, 1H, CH2CO), 2.07～2.13(m, 2H, CH2CO, CH2CHCO), 2.31～2.34(m, 2H, CH2CHCO, CHCO), 2.51(dd,J=4.0 Hz, 14.0 Hz, 1H, CH2Ar), 3.13(dd,J=4.0 Hz, 14.0 Hz, 1H, CH2Ar), 3.70(q,J=7.0 Hz, 1H, CHCH3), 7.13(d,J=8.0 Hz, 2H, ArH), 7.23(d,J=8.0 Hz, 2H, ArH); IRν： 3 020, 2 966, 2 935, 2 889, 2 874, 1 734, 1 701, 1 512, 1 452, 1 421, 1 400 cm-1。

(8) 1的合成

将9 12.3 g(50 mmol)和乙醇50 mL加入反应瓶中，搅拌下于室温滴加20wt%氢氧化钠水溶液(10 mL)调至pH 7.0～8.0，滴毕，于室温反应3 h。析晶，过滤，用乙醇/异丙醚(V/V=1/1)重结晶得白色固体1 13.9 g(45.7 mmol)，收率91.5%，纯度99%(HPLC，面积归一化法), m.p.196～198 ℃(197～199 ℃[3])；1H NMR(D2O)δ: 1.26(d,J=7.2 Hz, 3H, CH3), 1.44～1.53(m, 1H, CH2CH2), 1.59～1.69(m, 1H, CH2CH2), 1.80～1.91(m, 2H, CH2CO), 2.03～2.09(m, 1H, CH2CHCO), 2.21～2.26(m, 1H, CH2CHCO), 2.40～2.51(m, 2H, CHCO, CH2Ar), 2.88(dd,J=4.4 Hz, 13.5 Hz, 1H, CH2Ar), 3.60(q,J=7.5 Hz, 1H, CHCH3), 7.08(d,J=8.0 Hz, 2H, ArH), 7.15(d,J=8.0 Hz, 2H, ArH)； MS(ESI)m/z: 245{[M-Na]-}。

在以往1的制备研究中，基本上采用2-(4-溴甲基)苯基丙酸作为关键中间体[3-5]，该溴化物的合成使用溴素或N-溴代丁二酰亚胺(NBS)作为溴化试剂，通过光照或加热引发的方法对2-(4-甲基苯基)丙酸中的甲基进行溴化，由于溴化反应副产物较多，需多次精制和纯化，收率较低，生产成本较高，且后处理比较繁琐，操作上存在一定的安全隐患。

另外，文献[3-4]方法通过重排反应合成2-(4-甲基苯基)丙酸，需要使用化学计量的金属盐或单质碘作催化剂，环境污染较严重，工业化生产上存在一定局限性。文献[10]方法通过贵金属钯催化的烯烃羰基化反应来制备2-(4-甲基苯基)丙酸，需要使用昂贵的贵金属催化剂和4-甲基苯乙烯为原料，反应条件苛刻，工业化生产成本高。

本文设计了一条新的合成工艺路线，从价廉、易得的2出发，经缩酮保护、重排、水解、酯化、氯甲基化等反应制得关键中间体7； 7与2-乙氧羰基环戊酮经缩合、脱羧、成盐得目标产物1，总收率36%。其中，关键中间体5的制备通过无水氯化锌催化的Blanc氯甲基化反应实现，避免溴素的使用，产物不需要进一步纯化，可直接进入下一步缩合反应，从而简化了操作步骤，提高了生产效率；得到的洛索洛芬酸粗品经乙酸乙酯-正己烷重结晶，其纯度可以提高至99%，进而制得1。

综上所述，该合成路线较文献方法具有步骤简短，操作简便，生产成本低，反应条件温和等优点，为洛索洛芬钠的研究和生产提供了一定的参考，具有较好的工业化应用前景。

[1] Kawano S, Tsuji S, Hayashi N,etal. Effects of loxoprofen sodium,a newly synthesized non-steroidal anti-inflammatory drug,and indomethacin on gastric mucosal haemodynamics in the human[J].Journal of Gastroenterology and Hepatology,1995,10:81-85.

[2] Maurizio S, Carios A M, Pietro T. Selective mono-methylation of aryacetonitriles and methyl arylacetates by dimethyl carbonate[J].Journal of Chemical Society:Perkin Trans I,1994,10:1323-1328.

[3] 陈芬儿,刘安昌,户业丽,等. 洛索洛芬钠的重排合成工艺研究[J].中国医药工业杂志,1998,29:531-533.

[4] 李爱军,周雪琴. 碘催化芳基重排法合成2-(4-溴甲基苯基)丙酸[J].精细化工,2006,23:613-614.

[5] 刘小帆,邓建成,申东升. 2-(4-溴甲基苯基)丙酸乙酯的合成[J].合成化学,2005,13:526-528.

[6] Curini M, Epifano F, Maltese F,etal. Carbamate synthesis from amines and dimethyl carbonate under ytterbium triflate catalyst[J].Tetrahedron Letters,2002,43:4895-4897.

[7] 冯姣,潘鹤林,禹艳坤,等. 洛索洛芬钠的合成新工艺研究[J].化学试剂,2016,38:88-90.

[8] Terade A, Naruto S, Wachi K,etal. Synthesis and antiinflammatory activity of [(cycloalkylmethyl)phenyl]cetic acids and related compounds[J].Journal of Medical Chemistry,1984,27:212-216.

[9] Terade A, Wachi K, Misaka E,etal. Substituted phenylacetic acid derivatives and process for the preparation thereof:US 4161538[P].1979.

[10] Seayad A, Jayasree S, Chaudhari R V. Carbonylation of vinyl aromatics:Convenient regioselective synthesis of 2-arylpropanoic acids[J].Organic Letters,1999,1:459-462.

Synthesis of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug Loxoprofen Sodium

WU Chao-gang1, ZHOU Xiong-fei1, ZHUANG Cheng-han1, SHEN Hang-zhou2, ZHANG Xing-xian2*

(1. Zhejiang Apeloajiayuan Pharmaceutical Co.， Ltd., Dongyang 322118, China; 2. College of Pharmacy, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310032, China)

The key intermediate, methyl 2-(4-chloromethylpheny1)propionate(7), was prepared by five steps of ketalization, rearrangement, hydrolysis, esterification and chloromethylation, using 1-phenyl-2-chloro-1-one as starting material. Loxoprofen sodium with overall yield of 36% was synthesized from 7 by phase-transfer catalyzed alkylation with ethyl 2-oxocyclopentanecarboxylate, and then decarboxylation and salt formation． The structure was confirmed by1H NMR and MS(ESI).

1-phenyl-2-chloro-1-one; chloromethylation; nonsteroidal anti-inflammatory drug; loxoprofen sodium; drug synthesis

2016-09-26；

2017-02-20

吴朝刚(1976-)，男，苗族，贵州湄潭人，学士，主要从事药物合成的研究。 Tel. 0579-86558258， E-mail: chaogangwu@apeloa.com

张兴贤，教授， Tel. 0571-88320913, E-mail: zhangxx@zjut.edu.cn

O621.3； R914.5

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.04.16246