碳酸钾与相转移催化剂催化的硝基甲烷与α,β-不饱和酰基吡唑的Michael加成反应

张 辉, 刘司洋, 叶 玲, 薛泽理, 丁路嘉, 唐 婷, 陈 峰, 李雪锋*

(1. 西南民族大学 化学与环境保护工程学院，四川 成都 610041；2. 西南交通大学 地球科学与环境工程学院，四川 成都 610031)

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碳酸钾与相转移催化剂催化的硝基甲烷与α,β-不饱和酰基吡唑的Michael加成反应

张 辉1, 刘司洋1, 叶 玲2, 薛泽理1, 丁路嘉1, 唐 婷1, 陈 峰1, 李雪锋1*

(1. 西南民族大学 化学与环境保护工程学院，四川 成都 610041；2. 西南交通大学 地球科学与环境工程学院，四川 成都 610031)

在碳酸钾和18-冠-6的共同催化下，低活性的Michael受体α,β-不饱和酰基吡唑顺利与硝基甲烷发生Michael加成反应，以31%～78%收率合成了5个4-硝基-丁酰基-3,5-二甲基吡唑，其中4个为新化合物，其结构经1H NMR，13C NMR和HR-MS(ESI)表征。

α,β-不饱和酰基吡唑; 硝基甲烷; 18-冠-6; 催化; Michael加成; 合成

Michael加成反应能有效地构建碳碳键，具有高度的原子经济性，因而一直是有机化学的研究热点[1-3]。硝基烷烃是Michael反应中常用的给体，因为其加成产物容易发生进一步转化而在Michael反应中备受青睐；但是硝基烷烃在Michael加成反应中往往活性较低，通常需要用纯的硝基烷烃做溶剂时反应才能得到满意收率[4-5]。另一方面，α,β-不饱和羧酸衍生物因为加成产物容易转化为各种β-取代的羧酸衍生物而备受关注，但因为其活性相对较低而导致成功的例子相对较少[6-7]。因此，尝试利用活性相对较低的硝基烷烃和α,β-不饱和羧酸衍生物发展Michael加成反应，无疑具备一定的挑战性[8]。

Scheme 1

最近本课题组成功发展了α,β-不饱和酰基吡唑[9]与丙二氰的不对称Michael加成反应[10]。在此基础上，本文进一步尝试利用硝基甲烷与α,β-不饱和酰基吡唑发展Michael加成反应，在无机碱碳酸钾和相转移催化剂18-冠-6共同作用下，化学计量的硝基甲烷与α,β-不饱和酰基吡唑(1a～1e)于30 ℃经Michael加成反应，以31%～78%收率合成了5个4-硝基-丁酰基-3,5-二甲基吡唑(2a～2e, Scheme 1)，其中4个为新化合物，其结构经1H NMR，13C NMR和HR-MS(ESI)表征。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Varian 400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Thermo Scientific LTQ Orbitrap XL型质谱仪。

所用试剂均为分析纯，其中硝基甲烷经重蒸后使用。

1.2 合成

(1) 2a～2e的合成通法

在反应瓶中依次加入1 0.2 mmol， K2CO30.1 mmol， 18-冠醚-6 0.8 μmol 和硝基甲烷1 mL，搅拌下于30 ℃反应至终点(TLC监测至1消失)。反应混合物经柱层析[洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/5(V/V)]纯化得2a～2e。

2a(反应时间30 h): 白色半固体，收率60%；1H NMRδ: 7.36～7.24(m, 5H), 4.78(dd,J=12.4 Hz, 7.2 Hz, 1H), 4.67(dd,J=12.6 Hz, 8.2 Hz, 1H), 4.17(quintet,J=7.2 Hz, 1H), 3.67(dd,J=17.6 Hz, 7.2 Hz, 1H), 3.48(dd,J=17.8 Hz, 7.0 Hz, 1H), 2.43(s, 3H), 2.24(s, 3H);13C NMRδ: 170.3, 149.9, 139.4, 138.4, 129.1, 128.0, 127.5, 115.1, 79.5, 39.5, 37.9, 12.3, 11.8; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C15H17N3O3Cl{[M+H]+} 322.095 3, found 322.095 5。

2b[8](反应时间168 h): 白色半固体，收率78%;1H NMRδ: 7.34～7.23(m, 5H), 5.94(s, 1H), 4.79(dd,J=12.6 Hz, 7.0 Hz, 1H), 4.67(dd,J=12.6 Hz, 8.2 Hz, 1H), 4.18(quintet,J=7.4 Hz, 1H), 3.66(dd,J=17.6 Hz, 7.2 Hz, 1H), 3.50(dd,J=17.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 2.47(s, 3H), 2.21(s, 3H);13C NMRδ: 170.7, 152.4, 144.2, 138.8, 129.1, 128.9, 127.9, 111.4, 79.6, 39.6, 38.5, 14.4, 13.7。

2c(反应时间48 h): 黄色半固体，收率70%;1H NMRδ: 7.40(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.30(d,J=6.8 Hz, 1H), 7.25～7.21(m, 2H), 4.82(d,J=6.8 Hz, 2H), 4.65(quintet,J=7.0 Hz, 1H), 3.71(dd,J=18.0 Hz, 6.2 Hz, 1H), 3.63(dd,J=17.8 Hz, 7.4 Hz, 1H), 2.44(s, 3H), 2.24(s, 3H);13C NMRδ: 170.3, 149.9, 139.4, 135.7, 133.9, 130.4, 129.1, 128.2, 127.4, 115.1, 77.5, 36.5, 36.2, 12.3, 11.7; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C15H16N3O3Cl2{[M+H]+} 356.056 3, found 356.056 3。

2d(反应时间72 h): 黄色半固体，收率43%;1H NMRδ: 7.27(dd,J=8.2 Hz, 5.4 Hz, 2H), 7.02(t,J=8.4 Hz, 2H), 4.76(dd,J=12.6 Hz, 6.6Hz, 1H), 4.64(dd,J=12.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 4.17(quintet,J=7.3 Hz, 1H), 3.63(dd,J=17.8 Hz, 7.4 Hz, 1H), 3.46(dd,J=17.6 Hz, 7.2 Hz, 1H), 2.48(s, 3H), 2.24(s, 3H);13C NMRδ: 170.1, 162.3(d,J=245.8 Hz), 150.0, 139.4, 134.1(d,J=3.1 Hz), 129.2(d,J=8.4 Hz), 116.0 (d,J=22.1 Hz), 115.2, 79.5, 38.9, 37.9, 12.3, 11.7; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C15H16N3O3FCl{[M+H]+}340.085 9, found 340.085 9。

2e(反应时间72 h): 黄色半固体，收率41%;1H NMRδ: 7.17(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.13(d,J=8.0 Hz, 1H), 4.75(dd,J=12.6 Hz, 7.0 Hz, 1H), 4.64(dd,J=12.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 4.13(quintet,J=7.4 Hz, 1H), 3.64(dd,J=17.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 3.46(dd,J=17.6 Hz, 7.2 Hz, 1H), 2.47(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.23(s, 3H);13C NMRδ: 170.4, 149.8, 139.3, 137.7, 135.4, 129.7, 127.3, 115.0, 79.7, 39.2, 37.9, 21.0, 12.3, 11.7; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C16H19N3O3Cl{[M+H]+} 336.110 9, found 336.109 6。

2 结果与讨论

2.1 反应条件优化

在合成2a～2e前，本文以2a的合成为模版反应，分别从有机碱(表1)和无机碱(表2)两方面对反应条件进行了优化。在筛选有机碱时，我们还考察了催化剂的用量和反应温度对反应收率的影响(表1)。在筛选无机碱时，我们还考察了相转移催化剂对反应收率的影响(表2)。

表1 有机碱对2a收率的影响*

*除特殊说明外，1a 0.2 mmol，有机碱0.1 mmol(50 mol%)溶解于硝基甲烷(1 mL)，于30 ℃反应72 h；a分离收率；b加入40 mol% DBU；c加入75 mol% DBU；d于40 ℃反应。

从表1可见，常用的叔胺三乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)以及质子海绵(1,8-双二甲氨基萘，Proton-sponge)均能催化1a与硝基甲烷的Michael加成反应，但是这些叔胺催化活性均较低，除质子海绵能够获得大于20%的收率外，其余的叔胺只得到痕量产物，1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)更是几乎没有催化活性。与叔胺相比，胍催化剂表现出相对较高的催化活性。四甲基胍(TMG)和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)都能够得到大于30%的收率，这可能是胍催化剂碱性较强，因而具有较高的催化活性。

由于DBU表现出相对较高的催化活性，本文试图通过改变其用量以增加反应活性。实验证明，增加或减少DBU用量均使收率降低。此外，当反应温度升至40 ℃时，收率显著下降(12%)。由于加成产物2a能够在DBU的催化下发生水解，而且水解在高温下更容易进行，这可能是增加催化剂的量和升温导致收率更低的原因[11]。

表2 无机碱对2a收率的影响*

*除特殊说明外， 1a 0.2 mmol，无机碱0.1 mmol溶解于硝基甲烷(1 mL)，于30 ℃反应72 h；a分离收率；b加入4 mol% PTC；c反应时间为30 h。

由于有机碱不能有效催化1a与硝基甲烷的Michael加成反应，进一步考察了无机碱的催化活性。由表2可见，常用的强碱氢氧化钠和氢氧化钾能够催化该反应，但产物的收率依然很低，都没有超过20%。碳酸钾同样表现出较低的催化活性。由于无机碱在硝基甲烷中的溶解性较低，我们尝试加入相转移催化剂，期望通过提高无机碱在硝基甲烷中的浓度来提高反应活性。表2显示的结果表明，加入相转移催化剂能够有效提高反应活性，但是不同的碱活性增加程度又有一定的差别。碳酸钾在加入18-冠-6和四丁基溴化铵后，反应30 h后，TLC检测原料已经完全转化，分别以60%和53%的分离收率得到了加成产物。原料完全转化而加成产物收率偏低，可能是因为在相转移催化剂的作用下，无机碱能作为亲核试剂取代1a和加成产物中的吡唑基团，最终导致得到的目标产物收率不高[11]。考虑到18-冠-6表现出较好的催化效果，我们又进一步考查了其它的无机碱。表2表明，在18-冠-6存在时，无论是磷酸钾、醋酸钾还是氟化钾都表现出比碳酸钾低的催化活性。

2.2 底物扩展

在建立最佳的反应条件后，本文进一步考察了底物的适应范围。结果表明，一系列含有不同取代基的α,β-不饱和酰基吡唑均能顺利与硝基甲烷发生加成反应。需要注意的是，该Michael加成反应表现出显著的电子效应。相对于模版底物1a，吡唑环上不含吸电子基团的受体1b表现出较低的反应活性，经过168 h原料才能完全转化。此外，反应受空间效应的影响不太明显。芳环邻位取代的受体1c依然表现出较高的反应活性，最后以70%的收率得到加成产物。当在芳环的4-位引入吸电子或给电子基团时，受体1d和1e都比模板底物表现出更低的反应活性。

α,β-不饱和酰基吡唑在早期的研究中表现出较低的反应活性[12-13]，硝基甲烷也是一个活性相对较低的受体。尽管如此，在碳酸钾和18-冠-6的共同催化下，我们成功地实现了α,β-不饱和酰基吡唑与硝基甲烷的Michael加成反应，以31%～78%的收率合成了五个加成产物。由于α,β-不饱和酰基吡唑和加成产物的酰胺键容易在碱性条件下断裂，最终导致加成反应的收率不是太高，进一步的工作我们将会尝试进一步提高反应收率，并且尝试发展相应的不对称反应。

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Michael Addition of Nitromethane toα,β-Unsaturated Pyrazolamides Catalyzed by Potassium Carbonate and Phase-Transfer Catalyst

ZHANG Hui1, LIU Si-yang1, YE Ling2, XUE Ze-li1, DING Lu-jia1, TANG Ting1, CHEN Feng1, LI Xue-feng1*

(1. College of Chemistry and Environment Protection Engineering, Southwest University for Nationalities, Chengdu 610041, China; 2. Faculty of Geosciences and Environmental Engineering, Southwest Jiaotong University, Chengdu 610031, China)

An efficient protocol for the Michael addition of nitromethane toα,β-unsaturated pyrazolamides was reported. The Michael reaction proceeded smoothly in the presence of a combination of potassium carbonate and 18-crown-6, and five 4-nitrobutanoyl-3,5-dimethylpyrazoles with the yield of 31%～78% were synthesized, amomg them four were novel compounds. The structures were characterized by1H NMR，13C NMR, and HR-MS(ESI).

α,β-unsaturated pyrazolamide; nitromethane; 18-crown-6; catalysis; Michael addition; synthesis

2016-10-28；

2017-02-27

西南民族大学2015年省级大学生创新创业训练计划项目(S201510656120); 四川省科技厅应用基础研究计划项目(2013JY0135)

张辉(1995-)，男，汉族，山西吕梁人，本科生，主要从事不对称合成与催化的研究。 E-mail： 924827118@qq.com

李雪锋，副教授， E-mail： lixuefeng@swun.edu.cn

O626.21; O621.3

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.04.16274