老年肺癌治疗的外科进展

郭辉，张钰，孙伟林，章婧，张雷

（1.天津医科大学，天津300070；2.天津肿瘤医院肺部肿瘤一科，天津300060）

--综述--

老年肺癌治疗的外科进展

郭辉1，张钰1，孙伟林1，章婧1，张雷2

（1.天津医科大学，天津300070；2.天津肿瘤医院肺部肿瘤一科，天津300060）

肺癌的发病率和死亡率均居恶性肿瘤之首，随着人口老龄化，NSCLC成为威胁老年人健康和生命安全的主要疾病之一。老年人常常因其自身的病理和生理学特点而使其在治疗中面临较大的风险，而临床上至今仍没有针对老年患者的最佳的治疗方案，故在治疗中应综合考虑患者心血管功能、肺脏功能等多方面身体功能状态，综合考虑能否手术及适合何种术式，并合理进行个体化化疗与新辅助化疗，以达到最佳的治疗效果。

肺癌；老年人；外科手术；辅助化疗

肺癌已成为危害人类健康的严重疾病之一，在世界范围内其发病率和死亡率日益上升，已成为肿瘤疾病的首位死因，其最常见的组织学类型为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）。NSCLC诊断时的中位年龄约为70岁，并且有统计数据显示2014年美国的肺癌患者中有47%为70岁或70岁以上的老年人[1]，故NSCLC在老年人中多见且随着年龄的增长发病率增加。随着人口老龄化现象日益显著，NSCLC成为威胁老年人健康和生命安全的主要疾病之一，而老年患者具有独特的病理和生理学特点且常易合并多种慢性疾病，在治疗中往往面临较大的风险且个体差异较大[2]。本文就老年NSCLC的外科治疗进展进行综述。

1 手术治疗

1.1 老年肺癌患者手术的可行性与术前评估对于Ⅰ期，Ⅱ期和ⅢA期NSCLC患者，外科手术是首要选择[3]。很多研究表明老年肺癌患者进行手术治疗的死亡率及术后长期死亡率均在可接受范围内，且与年轻患者不存在差异，单纯年龄因素不再是手术的禁忌[4-5]。有研究报道手术治疗会使早期NSCLC患者（＞66岁）的生存率有相应的提高[6]。老年患者是否耐受手术治疗应全面考虑各方面因素，从而选择合适的治疗方法，争取更高的生存率。

关于老年NSCLC患者能否进行手术治疗，心肺功能状态等是评判手术风险的重要因素。Groth SS等人[7]的研究回顾了SEER数据库1988～2005年之间年龄＞50岁并且接受了肺叶切除的22 518位Ⅰ期NSCLC患者，发现术后存活第1年～第3年间，患者癌症所致死亡风险在术后逐年降低，但均高于心血管疾病所致死亡风险（P＜0.0001）；而术后存活第5年～第7年间，癌症所致死亡风险在患者肺叶切除手术后逐年降低，而心血管疾病所致死亡风险逐年升高；至生存第7年后，两者之间不存在显著性差异（P=0.11）。因此老年患者是否适合接受手术应综合考虑心肺功能情况：当患者癌症所致死亡风险高于心血管疾病风险时，可以考虑进行手术治疗；而患者心血管疾病风险超过癌症风险时，应考虑保守治疗方式，避免手术给心血管系统带来过大负担所导致的后果。除了心血管方面的情况外，肺龄（lung age,LA）也是老年NSCLC患者术前评估的一项重要指标。肺龄的计算是2001年由日本呼吸协会（JAS）肺生理分会会议提出的，显示了肺生理年龄与患者真实年龄的差别，可以更好地评价呼吸系统并发症，并更容易被医生和患者理解，近几年JAS建议将肺龄作为评价患者呼吸功能的指标。有研究[8]对70岁以上的老年NSCLC患者的肺龄进行评估，指出年龄差（age gap,AG）即肺龄与实际年龄（true age,TA）之差与术后并发症有显著联系，AG可以作为预测术后并发症的可靠独立预测因子（P=0.056）；该研究AG＜+6组与AG≥+6组的I期NSCLC患者的五年生存率存在显著差异（83%vs 73%，P=0.028），故NSCLC早期阶段患者的五年生存率受到AG的影响，AG越小五年生存率越高。

1.2 早期NSCLC手术治疗

1.2.1 手术切除范围的选择手术治疗对于老年肺癌患者而言，尽可能多的保留正常肺功能是术后生存质量的重要保证。在过去的十几年中，肺叶切除加区域淋巴结清扫被认为是早期肺癌最佳的治疗方案，而亚肺叶切除术包括肺段切除术和肺楔形切除术则作为一种补充的手术方式，主要用于不能耐受肺叶切除的心肺功能不佳的老年肺癌患者[9]。亚肺叶切除术可以保存更多的肺功能，但存在肿瘤切除不彻底导致手术后局部复发的风险。一项来自日本的回顾性研究发现[10]，在年轻的肺癌患者中，进行亚肺叶切除术（平均年龄68岁）后患者的五年生存率明显低于标准的肺叶切除术（平均年龄64岁）（64.0%vs 90.9%,P＜0.0001）；然而在老年患者中（平均年龄分别为78岁和77岁）并没有观察到有显著差异（67.6%vs 74.3%,P=0.92）。这些数据表明在年轻患者中亚肺叶切除术的预后比肺叶切除差，但随着年龄的增长，这两种治疗方式的预后之间的差异会逐渐缩小，在老年肺癌患者中亚肺叶切除则可以达到与肺叶切除相似的预后。Syed S.Razi等人[11]的研究回顾了SEER数据库中1998～2007年间诊断为IA期NSCLC的≥75岁的老年患者（n=1 051），指出尽管进行肺楔形切除术患者的总体生存率和肺癌特异性生存率均明显低于肺叶切除术（P＜0.05），但对于T1a期肿瘤，进行肺楔形切除术与肺段切除术或肺叶切除术的调整五年肺癌特异生存率相比差异无统计学意义（hazard ratio：1.009,95%CI：0.624e1.631,P=0.972;hazardratio：0.98，95%CI：0.691-1.388,P=0.908）。因此，对于老年早期肺癌患者尤其是有手术高风险患者来说，亚肺叶切除术的手术风险更小、保留的肺功能更佳、术后生活质量更高，而且与肺叶切除的生存率相似，可能会替代以往标准肺叶切除术，但是目前的证据多来自回顾性临床研究，大规模的前瞻性临床研究正在进行[12]，故需要进一步更科学可靠的研究支持。与肺叶切除以及亚肺叶切除术相比，全肺切除对于老年患者来说创伤更大、耐受性更差，但也不能完全否定全肺切除在早期老年肺癌治疗中的作用。Speicher PJ等人[13]的研究回顾了SEER数据库中1998～2010年的Ⅰ期～Ⅱ期全肺切除的患者（n=5 701），指出虽然早期NSCLC患者在全肺切除后的五年生存率随着患者年龄的升高而降低（P＜0.001），但70岁以上患者全肺切除组五年生存率及肺癌特异性五年生存率均优于非手术治疗组（25.8%vs 12.2%,P=0.02;37.5%vs 21.6%,P＜0.001），因此也不能否定在老年肺癌患者群体中做全肺切除的可能性。

1.2.2 手术治疗方式的选择老年人有其特殊的生理学特点如心肺储备功能降低，合并多种慢性疾病，各器官及免疫系统功能衰退，营养及体力状态下降等，都使其面临更大的手术风险，而传统开胸手术创伤大，老年患者术后极易出现多种并发症。近些年，随着微创技术的不断发展和应用，电视胸腔镜手术（Video-assisted thoracic surgery,VATS）成为成为临床治疗肺癌的主要术式之一，具备传统开胸手术不具有的微创优势，也可作为不能耐受开胸手术患者的选择，对于早期NSCLC该手术方式可以以最小的创伤达到与开胸手术相当的临床效果[14-15]。Smith CB等人[16]的研究回顾分析了SEER数据库中577名65岁以上的I期NSCLC患者的病例，分析比较接受VATS组与开放性肺段切除组，结果表明接受VATS组患者出现术后并发症的比例较低（OR=0.55, 95%CI=0.37-0.83），术后的额外住院时长也较短（OR=0.18, 95%CI=0.12-0.28），但VATS组与开放性肺段切除组间整体生存率和肺癌特异性生存率没有显著差异。因此微创肺段切除对于老年患者是安全的，并且微创切除手术创伤小、患者伤口愈合快、住院时间短，可以作为治疗方案的选择之一。

1.3 ⅢA期NSCLC外科治疗选择手术是ⅢA期NSCLC患者综合治疗中必不可少的一个环节[17]。Berry MF等人[18]回顾分析了2004～2007年SEER数据库中2 958例ⅢA期(N2)65岁以上NSCLC老年患者数据，针对手术，化疗，放疗及各种综合治疗方案选择对生存率的影响进行了深入分析后结果显示，在整个研究群体中，手术治疗组较非手术治疗组患者的三年生存率更高[（42.1±3.8)%vs(15.4±1.5)%,P＜0.000 1）]；在给予局部治疗（手术和/放疗）的患者群体中，进行手术治疗（或再给予放疗）较单纯放疗患者三年生存率显著增高[（42.1±3.8)%vs(17.5±2.0)%,P＜0.000 1）]。此外对所有患者进行多变量生存分析，未接受手术是患者生存的危险因素（P＜0.000 1），对接受局部治疗的患者进行多变量生存分析显示未接受手术是患者生存的危险因素（P＜0.000 1），故手术与否是患者影响生存率的重要因素。通过对比发现手术治疗较单纯放疗可延长老年患者生存，而ⅢA期NSCLC老年患者可行的治疗选择多样，此期患者的治疗方式选择应综合评价患者情况，不局限于一种治疗方法。

1.4 老年NSCLC手术治疗选择思路基于老年肺癌患者疾病本身的特点以及常存在多种合并症，临床上对老年患者NSCLC的治疗方案存在较大争议，故应从整体出发，综合各方面情况，为患者制定出科学合理的个体化诊疗方案。对于老年肺癌患者，首先应明确NSCLC的分期，进而确定手术时应当切除的肺部区域的大小；再综合患者的术前合并症、心血管功能、肺脏功能、整体身体功能状态以及手术切除程度来对手术的风险进行确定和评估，最终选择出适合患者的最佳治疗方案[19]。

2 化疗

2.1 辅助化疗尽管老年肺癌患者身体状况差且合并症较多,对化疗的耐受性较差，但辅助化疗对于改善老年非小细胞肺癌患者的预后的作用是肯定的。Berry MF等人[18]对接受术后辅助化疗的Ⅱ期NSCLC老年患者进行研究，结果显示接受辅助化疗组患者的五年总体生存期（OS）优于未接受辅助化疗组（35.8%vs 28.0%，P=0.008），对于65岁以上T1-2N1M0期NSCLC老年患者，手术后的辅助化疗可以显著提高其存活率，因此对于老年患者进行术后的辅助化疗是有必要的。此外，关于化疗药物的选择，针对老年患者这一特殊人群，应充分考虑药物的毒性与治疗作用以及患者的耐受性，依个体差异合理选用。目前常用以铂类为基础的化疗方案，但由于铂类药物的毒性较大，具体药物选择在老年NSCLC患者中存在争议[20]。Gajra A和Jatoi A两人[21]研究了IB-ⅢA的全年龄段NSCLC患者采用术后接受四个周期顺铂的辅助化疗的预后情况,结果显示在IALT试验（I-Ⅲ）、JBR.10试验（IB-Ⅱ）、ANITA试验（IB-ⅢA）中，患者接受辅助化疗后五年生存率分别提高了4.1%、15%、8.6%，表明健康状况良好的老年患者可以考虑接受以顺铂为基础的辅助化疗，并可有效延长老年患者的生存。最近的一项观察性研究表明[22]，年龄＞65岁的患者接受辅助化疗采用卡铂多于顺铂，二者对生存的影响相似而卡铂有更好的耐受性。有文献[23]对大量相关临床研究进行分析得出，不同研究对于以卡铂和顺铂为基础的治疗之间的疗效和安全性差异所得出的结论不同，故还需在未来的前瞻性研究中进一步评估与证实。综上，老年患者不能因为高龄风险而不给予化疗治疗，老年患者化疗方案的选择需要根据个体差异谨慎选择，在治疗过程中根据所出现的临床情况随时调整治疗方案,并及时处理出现的各种不良反应，以提高老年患者的治疗效果和生存质量并延长生存。

2.2 新辅助化疗Ⅲ期NSCLC患者术后会发生远处转移和局部肿瘤复发，可以给予新辅助化疗即诱导治疗，该化疗方法是在恶性肿瘤局部治疗（手术或放疗）前给予化疗，也就是将全身治疗提前到局部治疗之前进行，以提高局部治疗疗效。Marquez-Medina D等人[24]研究了年龄对局部进展期NSCLC患者诱导化疗的治疗功效和患者耐受力的影响，对比分析70岁以上患者（n=44）与70岁以下患者（n=64）的无疾病生存期（DFS）与总体生存期（OS），在手术前或放疗前接受了诱导化疗的患者中发现，70岁以下患者与70岁以上患者DFS分别为27.29月和27.94月（P=0.942）；OS为35.47月和41.11月（P=0.826），差异无统计学意义。表明年龄的增长不会使局部晚期的非小细胞肺癌患者对诱导疗法（IT）的耐受力下降，也不会使其得到的治疗功效降低。关于老年NSCLC患者新辅助化疗方式的选择，Hanrui Chen等人[25]的研究中纳入了48例年龄＞65岁的老年NSCLC患者进行术前化疗，将其分为两组，一组单独使用紫杉醇，另一组联合使用紫杉醇和奈达铂，两组OS差异无统计学意义（12.6月vs15.1月,P=0.77），而3-4级不良反应的发生率分别为29.1%和62.5%。因此，与联合治疗组相比，单纯使用紫杉醇化疗对老年NSCLC患者具有更好的耐受性，不良反应少。总之，对于老年NSCLC患者的新辅助化疗的应用上，年龄并不导致疗效的明显降低，而治疗方式的选择上在疗效无显著差异的情况下需要更多地考虑患者的耐受性和不良反应，以提高患者生存质量。

3 结语

目前手术治疗仍为早期NSCLC的首要选择，年龄则并非决定手术与否的关键因素，应综合考虑患者心血管功能、肺脏功能等多方面身体功能状态，经合理的术前评估来确定患者是否适合手术以及适合何种手术方案。对于辅助化疗与新辅助化疗，老年患者的生存获益与年轻患者相似，所有身体状况适宜的老年人都应该接受最佳个体化化疗方案，但不要一味强调生存率而忽视过强的化疗不良反应带来的生活质量的下降，应综合考虑以达到最佳的治疗效果。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2017.18.094

张雷，E-mail：13189368@qq.com