葡萄膜炎性黄斑水肿药物治疗的临床疗效△

陈丽丽 刘景祥 姜玉莹 阮晓婷

·临床研究·

葡萄膜炎性黄斑水肿药物治疗的临床疗效△

陈丽丽 刘景祥 姜玉莹 阮晓婷

目的 探讨曲安奈德玻璃体腔注射(IVTA)或雷珠单抗玻璃体腔注射(IVR)治疗葡萄膜炎性黄斑水肿(UME)的临床疗效。方法 我院眼科确诊为UME患者51例(61眼)，26例(31眼)行IVTA治疗，25例30眼行IVR治疗，术前及术后2周、1个月、3个月、6个月行最佳矫正视力(BCVA)、眼压、黄斑中心凹厚度(CMT)、荧光素眼底血管造影(FFA)等检查并分析。结果 IVTA组与IVR组术后1个月、3个月BCVA及CMT明显改善，与治疗前对比差异均具有统计学意义(P值均<0.05)。术后6个月IVTA组87.1%患眼视力显著提高，45.2%患眼黄斑水肿消退；IVR组83.3%患眼视力显著提高，33.3%患眼黄斑水肿消退。组间BCVA对比，术后2周、1个月、3个月差异均无统计学意义(P值均>0.05)；CMT变化差值对比，术后2周、1个月、3个月差异均具有统计学意义(P值均<0.05)。IVTA组14眼术前FFA可见轻度视盘渗漏，随访6个月后9眼黄斑水肿消退，视力明显提高；IVR组15眼术前FFA无明显视盘渗漏，6个月后10眼黄斑水肿消退，视力明显提高。2组均未出现严重并发症。结论 曲安奈德或雷珠单抗治疗葡萄膜炎性黄斑水肿均有明显疗效，可提高视力，减轻黄斑水肿。对于伴有视盘渗漏者，曲安奈德疗效更显著。对于无明显视盘渗漏者，雷珠单抗疗效确切。(中国眼耳鼻喉科杂志，2017，17：36-39,60)

葡萄膜炎；黄斑水肿；曲安奈德；血管内皮生长因子；雷珠单抗

黄斑水肿是葡萄膜炎常见并发症之一，随着病情的反复和病程的延长，发生率增高，是导致葡萄膜炎患者视力损害的主要原因[1]。治疗葡萄膜炎性黄斑水肿(uveitic macular edema，UME)以抗炎、免疫抑制为主，传统治疗如糖皮质激素(简称激素)、免疫抑制剂、非甾体抗炎药等局部或全身用药，大部分患者预后良好[2]，但部分患者采取传统治疗效果欠佳，黄斑水肿持续存在，严重影响视功能。我们采用玻璃体腔注射曲安奈德(intravitreal triamcinolone acetonide，IVTA)或玻璃体腔注射雷珠单抗(intravitreal ranibizumab，IVR)治疗UME，探讨2种方法的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 资料 2013年6月～2015年6月在本科明确诊断为UME的患者共51例(61眼)，其中男性27例、女性24例；年龄27～54岁，平均(38.26±6.92)岁。其中特发性葡萄膜炎33例(33眼)，Vogt-小柳-原田病8例(15眼)，Behcet病4例(6眼)，强直性脊柱炎伴发葡萄膜炎6例(7眼)。51例患者中，6例于治疗期间未服用激素、免疫抑制剂或非甾体抗炎药等；40例口服泼尼松片15～20 mg/d维持治疗；5例口服环孢素120～200 mg/d联合小剂量泼尼松片15～30 mg/d，其中Behcet病4例、Vogt-小柳-原田病1例。病例纳入标准：①临床明确诊断为非感染性葡萄膜炎[3]，经相干光断层扫描(optical coherence tomography，OCT)、荧光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)检查确诊黄斑水肿；②行葡萄膜炎系统药物治疗，但黄斑水肿持续不消退超过3个月；③葡萄膜炎为低炎症性或非活动性(根据国际通用的眼葡萄膜炎等级标准分级法[4]，眼前、后节炎症分级≤1级)；④存在不同程度的视力损害；⑤术前眼压均正常(10～21 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa)，晶状体透明；⑥无眼部或全身其他可致黄斑病变的疾病史或手术史。

1.2 手术方法 26例(31眼)给予IVTA治疗，25例(30眼)给予IVR治疗。手术为无菌操作，在显微镜下进行。术前用0.4%盐酸奥布卡因滴眼液表面麻醉，眼部常规消毒，开睑器开睑。31眼给予0.1 mL混悬剂型的醋酸曲安奈德(规格：1 mL∶40 mg，上海通用药业股份有限公司)4 mg；30眼给予0.05 mL雷珠单抗(规格：1 mL∶10 mg，每瓶0.20 mL，瑞士Novartis Pharma Stein AG)0.5 mg。于8:00位距角巩膜缘3.5～4.0 mm处进针达玻璃体腔，缓慢注入药物。术后3 d监测眼压，观察眼前节变化。给予左氧氟沙星滴眼液3次/d滴术眼，7 d后停药。根据OCT、FFA检查患眼黄斑水肿消退情况给予2次注射。

1.3 数据收集 收集术前及术后2周、1个月、3个月、6个月最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)、眼压、OCT、黄斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)、晶状体透明度、FFA、UME复发等相关资料，记录相关并发症及处理情况。

1.4 统计学处理 本研究所有数据采用SPSS 13.0软件进行统计分析，治疗前后及组间BCVA、CMT比较采用t检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

术后随访6个月，IVTA组与IVR组术前及术后BCVA详见表1。2组术后BCVA均有不同程度提高，各组术后2周BCVA与术前对比差异均无统计学意义(P值均>0.05)，术后1个月、3个月与术前对比差异均具有统计学意义(P值均<0.05)。IVTA组术后6个月，27眼(87.1%)视力提高≥2行，4眼(12.9%)视力变化不明显；IVR组术后6个月，25眼(83.3%)视力提高≥2行，4眼(13.3%)视力变化不明显，1眼(3.3%)视力下降。2组间术前及术后2周、1个月、3个月BCVA对比差异均无统计学意义(P值均>0.05)。术后6个月，因2组中部分患者于治疗3个月后接受二次注射，故BCVA未行治疗前后及组间对比。

表1 IVTA组与IVR组患者术前及术后BCVA(±s)

注：a示IVTA组或IVR组BCVA与治疗前相比差异具有统计学意义(P<0.05 )；b示IVTA组或IVR组BCVA与治疗前相比差异不具有统计学意义(P>0.05)

2组治疗前后CMT值详见表2。2组术后CMT均有不同程度降低，IVTA组术后2周CMT与术前对比差异无统计学意义(P>0.05)，IVR组术后2周CMT与术前对比差异具有统计学意义(P<0.05);2组术后1个月、3个月CMT较术前对比差异均具有统计学意义(P值均<0.05)。IVTA组与IVR组术后CMT变化差(术前与术后CMT差)详见表3。2组间术前CMT对比差异无统计学意义(P>0.05)，术后2周、1个月、3个月CMT对比差异均具有统计学意义(P值均<0.05)，术后2周、1个月雷珠单抗疗效优于曲安奈德，术后3个月曲安奈德疗效更佳。术后6个月，因2组部分患者于3个月后接受二次注射，故CMT变化差行组间对比。IVTA组、IVR组术后6个月CMT较术前分别下降(169.13±57.89)、(154.00±51.13)μm。IVTA组术后6个月14眼(45.2%)黄斑水肿消退，17眼(54.8%)水肿未完全消退或复发；IVR组分别为10眼(33.3%)和20眼(66.7%)。

表2 IVTA组与IVR组患者术前及术后CMT(±s，μm)

注：a示IVTA组或IVR组CMT与治疗前相比差异具有统计学意义(P<0.05)；b示IVTA组或IVR组CMT与治疗前相比差异不具有统计学意义(P>0.05)

表3 IVTA组与IVR组患者术前及术后CMT变化差(±s,μm)

注：a示IVTA组与IVR组CMT变化差组间相比差异具有统计学意义(P<0.05)

术前经裂隙灯、检眼镜及FFA检查，所有患者葡萄膜炎为非活动性或低炎症性，病情处于恢复期。IVTA组中14眼葡萄膜炎为低炎症性，其中特发性葡萄膜炎6眼、Behcet病3眼、Vogt-小柳-原田病5眼。术前FFA可见视盘有轻度荧光素渗漏，黄斑部呈花瓣样水肿,OCT显示黄斑部水肿(图1A、B)。IVR组15眼术前葡萄膜炎为低炎症反应性，FFA可见视盘有轻度荧光素渗漏，其中特发性葡萄膜炎8眼、Behcet病3眼、Vogt-小柳-原田病3眼、强直性脊柱炎伴发葡萄膜炎1眼。术后6个月，IVTA组9眼FFA显示视盘渗漏消失，黄斑水肿消退(图1C、D)，视力提高≥2行；5眼渗漏较前好转，黄斑水肿明显减轻，其中4眼视力提高≥2行，1眼视力提高1行。IVR组15眼术前FFA未见视盘荧光渗漏者，术后6个月OCT显示10眼黄斑水肿消退，所有患眼视力提高≥2行。IVTA组中5眼、IVR组中12眼因黄斑水肿消退不明显或复发，于3个月后行二次注射。治疗期间未见葡萄膜炎加重或复发。

IVTA组与IVR组术前眼压分别为(13.90±2.09)mm Hg和(14.07±2.07)mm Hg。术后随访6个月，IVTA组13眼(41.9%)出现眼压增高，波动范围为24～31 mm Hg。所有患眼行降眼压药物滴眼后，眼压恢复正常水平(10～21 mm Hg)。IVR组未见眼压增高。IVR组术后1例患眼出现球结膜下出血，数日后完全吸收。2组均未出现玻璃体出血、视网膜脱离、眼内炎等严重并发症。

图1. FFA及OCT图片 A.治疗前FFA示特发性葡萄膜炎造影晚期视盘边界不清，轻度荧光素渗漏，黄斑囊样水肿； B. 治疗前OCT示黄斑区呈囊样水肿；C.治疗6个月后FFA见视盘边界清楚，黄斑区水肿消退；D.治疗6个月后OCT见黄斑水肿消退

3 讨论

葡萄膜炎病因复杂，病程长，易反复发作，是眼科常见疾病。黄斑水肿是其主要并发症，常常导致严重的视力损害[2,5]。有关非感染性UME形成机制尚不完全明确，可能与炎症刺激、视网膜屏障破坏、血管渗漏及玻璃体牵拉等因素有关。炎症因子如前列腺素、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(interleukin 6, IL-6)、IL-8、IL-10、转化生长因子β2(transforming growth factor β2， TGF-β2)、血管内皮生长因子(VEGF)、 核因子κB(NF-κB)等通过相互作用，一方面破坏视网膜细胞及屏障，另一方面直接刺激视网膜血管或促进新生血管形成增加渗透性[6-7]，从而影响患者视力。

目前激素是治疗UME的首选药物，具有抗炎、抗增生、免疫抑制、减轻渗漏、修复血-视网膜屏障等作用[8]。曲安奈德是人工合成的疏水性含氟激素，玻璃体腔注射治疗黄斑水肿的有效性临床已得到证实[9]。本研究中行IVTA治疗者术后1个月、3个月BCVA提高，CMT降低，与治疗前相比差异均具有统计学意义；术后6个月27眼(87.1%)视力稳固提高，14眼(45.2%)黄斑水肿消退，CMT较术前下降(169.13±57.89)μm，疗效显著。术后2周患者BCVA及CMT改变有限，与治疗前相比差异无统计学意义(P>0.05)，考虑曲安奈德为脂溶性药物，在玻璃体腔内主要依靠自身扩散，且玻璃体为凝胶状态，故而无法在短时间达到有效药物浓度，再者可能与视网膜细胞或屏障长期受损难以及时恢复有关。术后随访6个月，17眼(54.8%)UME未完全消退，6眼(19.4%)CME较术后3个月加重，分析原因可能为曲安奈德半衰期短，长期玻璃体腔有效作用浓度下降导致水肿复发，也可能与葡萄膜炎疾病本身有关。本研究中，术后13眼(41.9%)出现眼压增高，经药物治疗后眼压均控制平稳，与其他学者[10-11]报道一致。术后随访6个月，未见明显晶状体增浓或出现并发性白内障，考虑可能与注射次数、患者全身使用激素治疗、随访时间长短及患者个体差异有关[10]。

有研究[12]发现，VEGF在UME发病过程中有一定作用，炎症、损伤、缺血等刺激组织释放VEGF并作用于视网膜血管内皮细胞表面的VEGF受体，使内皮细胞增生形成新生血管，新生血管渗透性增加导致黄斑水肿。有研究[13]表明，UME患者玻璃体腔内的VEGF含量比未发生UME的患者高，这些研究均为抗VEGF药物治疗UME提供了理论依据。雷珠单抗是重组人VEGF-A单克隆抗体，相对分子质量为48 000，能非特异性地抑制有活化形式的VEGF。有关抗VEGF药物治疗黄斑水肿的临床疗效已得到证实[14]。本研究中，30眼行IVR治疗，术后1个月、3个月BCVA及CMT均有改善，较术前相比差异均具有统计学意义；术后6个月25眼(83.3%)视力提高，CMT较术前下降(154±51.13)μm，10眼(33.3%)黄斑水肿消退，疗效显著。本组术后2周CMT呈不同程度下降，而术后1个月视力出现明显提高，考虑可能是视网膜功能恢复晚于解剖恢复。本组中12眼(40%)因术后3个月黄斑水肿复发而行二次注射，术后6个月患眼均有不同程度的水肿减轻和视力提高，其中8眼CMT降至300～400 μm，4眼CMT>400 μm。分析患者资料发现12眼术前FFA检查均有不同程度视盘渗漏，考虑黄斑水肿与以下因素有关：其一，雷珠单抗作用短暂，需要重复注射；其二，可能是眼部低炎症反应持续刺激，雷珠单抗虽具有短期内抑制新生血管、减轻血管渗漏的作用，但目前尚未明确证明其抗炎作用；其三，可能患者视网膜屏障受损严重难以恢复。

2组术后患眼视力及黄斑水肿均有改善。组间BCVA对比，术后2周、1个月、3个月差异均无统计学意义，2种药物短期内提高患者视力方面无明显差别；黄斑水肿消退方面，2种药物疗效具有显著差异，术后2周、1个月IVR组减轻水肿疗效优于IVTA组，术后3个月IVTA组疗效更佳。IVTA组于术后1个月大部分患眼CMT降低、视力提高，术后3个月水肿及视力改善显著。IVR组于术后2周CMT减轻，术后1个月视力显著提高，术后3个月部分患眼黄斑水肿复发，视力出现下降。其中12眼因水肿复发行二次注射，术后6个月水肿减轻，视力提高。考虑曲安奈德疗效相对较长，雷珠单抗作用短暂，需重复注射。分析2组患者术前及术后FFA，结合BCVA、CMT变化结果发现，IVTA组中14眼术前FFA可见视盘轻度渗漏，9眼术后6个月黄斑水肿消退，视力显著提高；IVR组15眼术前FFA检查无视盘渗漏，术后6个月10眼黄斑水肿消退，视力显著提高。考虑对于术前伴有视盘渗漏者，曲安奈德疗效可能优于雷珠单抗；而雷珠单抗对于无视盘渗漏的UME患者，疗效显著。此与Weiss等[13]的报道一致，这可能为临床治疗UME药物选择提供参考依据。本研究中IVTA组术后13眼(41.9%)出现眼压增高，经药物治疗后控制平稳，IVR组未出现严重并发症，雷珠单抗治疗安全性可能优于曲安奈德。

综上所述，IVTA与IVR治疗UME具有明显疗效，可提高视力，减轻黄斑水肿。对于伴有视盘渗漏者，曲安奈德疗效更显著；对于无明显视盘渗漏者，雷珠单抗疗效确切。

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(本文编辑 诸静英)

Clinical effect of drug treatment for uveitic macular edema

CHENLi-li,LIUJing-xiang,JIANGYu-ying,RUANXiao-ting.

DepartmentofOphthalmology,China-JapanUnionHospitalofJilinUniversity,Changchun130031，China

JIANG Yu-ying, Email: 46168529@qq.com

Objective To explore the clinical effect of intravitreal injection of triamcinolone acetonide (IVTA) or intravitreal injection of ranibizumab (IVR) for the treatment of uveitic macular edema. Methods There were 61 eyes of 51 patients diagnosed noninfectious uveitic macular edema. Thirty-one eyes of 26 patients received IVTA and other eyes received IVR. The best corrected visual acuity(BCVA), intraocular pressure (IOP), fluorescein fundus angiography (FFA) and central macular thickness(CMT) were analyzed. Results The BCVA and CMT of the two groups were both improved after following up for 1 month and 3 months, which had statistically significant differences respectively compared with before injections(P<0.05). After 6 months′ follow-up, the BCVA was achieved in 87.1% in IVTA group，and 83.3% in IVR group. The percent of disappearance of macular edema was 45.2% and 33.3% respectively. There were no significant differences in the mean value of BCVA between the two groups after 2 weeks, 1 month and 3 months after injection (P>0.05). While the CMT changes were significant between the two groups after 2 weeks, 1 month and 3 months(P<0.05). In IVTA group, 14 eyes had a leakage of optic disk showed by FFA. The macular edema of 9 eyes was extinct, and the BCVA was improved after 6 months. In IVR group, 15 eyes had no leakage of the optic disk showed by FFA. The macular edema of 10 eyes disappeared, and BCVA was improved after 6 months. No serious complications was seen in both groups. Conclusions Both IVTA and IVR have obvious effect. They can improve visual acuity and reduce macular edema. Triamcinolone acetonide seems to be more effective for patients presenting with leakage of the optic disk, whereas in patients only with a macular edema, ranibizumab treatment seems like a good choice. (Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,2017,17:36-39,60)

Uveitis; Macular edema; Triamcinolone acetonide; Vascular endothelial growth factor; Ranibizuma

长春市科技厅科技计划项目(12SF87)

吉林大学中日联谊医院眼科 长春 130031

姜玉莹(Email: 46168529@qq.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2017.01.011

2016-03-07)